基于TBSS對常規MRI檢查不同顱內表現結核患者腦白質改變的分析

[Abstract]Objective：Toexplore thewhitemateralterationsandtheirimpactoncognitivefunctioninpatientswithdiferent brainMRIfeatures.Methods：Atotalof24patientswithintracranialtuberculosis（ITB）and26patientswithextracranial multi-organtuberculosis（EMTB），and25healthycontrols（HC）wereretrospectivelycolectedasITB，EMTBandHCroups. Applyingthetract-basedspatialstatistics（TBSS）ofDTI，thediferencesinfractionalanisotropy（FA）andmeandifusivity（MD） wereanalyzedamongthethreegroups.Partialcorelationanalysiswasused，ithageandgenderascovariates，thecorrelations betweenFA，MDvaluesinROIandthecognitivefunctionwereinvestigated.Results：Compared toHCgroup，EMTBgroup exhibitedlocalizedelevationofMDvalue，ITBgroupexhibitedwidespreadFAdecreasesandmoreextensiveMDincreases. ComparedtoEMTBgroup，ITBgroupshowedFAdecreasesandMD increases，with asmalerrangeof diferences between ITBgroupandHC group.There werenosignificantcorrelations betweenFAor MDvaluesandthecognitive function scores （both Pgt;0.05 ）.Conclusions：Both ITB and EMTB patients exhibit changes in white matter that may afect cognitive function.EMTB patients may have microstructural lesions in the brain.

[Keywords] Tuberculosis;Magnetic resonance imaging;Tract-based spatial statistics

顱內結核（intracranialtuberculosis，ITB）是由結核分枝桿菌（mycobacterium tuberculosis，MTB）引起的最嚴重的肺外結核1，臨床表現多樣且不典型，早期難以明確診斷2]。根據常規MRI檢查結果，可將結核患者分為有顱內表現和無顱內表現。ITB通常繼發于存在播散的顱外結核病灶，在結核播散的情況下，患者更可能發展為多器官結核。與單一器官結核患者相比，顱外多器官結核（extracranialmulti-organtuberculosis，EMTB）患者并發ITB的風險顯著增高。研究發現，EMTB患者可在顱內未有明確結核病灶前，腦內功能活動即發生改變，這可能與潛在的腦內微結構異常有關[3]。目前尚缺乏探索ITB、EMTB與健康對照（healthcontrol，HC）之間腦內結構的研究。DTI通過檢測生物組織內水分子的擴散速率生成圖像，能清晰顯示白質纖維的走向及其結構[4]。各向異性分數（fractional anisotropy，FA）和平均擴散系數（meandiffusivity，MD）是DTI的2個重要指標。基于纖維束示蹤的空間統計（tract-basedspatialstatistics，TBSS）通過提供更可靠的白質束對齊方式，提高了可靠性和精度[5-6]。本研究擬采用TBSS，比較ITB患者與HC、EMTB患者間腦白質微結構的差異，探討常規MRI檢查中不同顱內表現結核患者腦白質的改變，并進一步分析其與認知功能的關系。

1資料與方法

1.1一般資料

回顧性收集2020年10月至2021年11月在北京胸科醫院就診的ITB患者24例（ITB組）EMTB患者26例（EMTB組），并在社區招募的HC25例（HC組）。本研究經醫院倫理委員會審核批準[批號：（2023）年臨審-科研-第（02）號]。

1.2 診斷標準

ITB診斷標準[7-8]： ① 腦脊液診斷示抗酸染色陽性，和/或MTB培養陽性，和/或核酸擴增試驗陽性；② 中樞神經系統外分離出MTB，且具有結核性腦膜炎的臨床表現及典型的腦脊液改變。滿足上述條件之一即可確診。EMTB診斷標準： ① 符合《肺結核診斷：WS 288-2017》中肺結核的診斷標準[9]。 ② 符合肺外結核診斷標準，即抗酸染色、MTB培養或Xpert？MTB/RIF檢測尿液、體液、分泌物或組織涂片陽性[10];肺外組織病理切片可見肉芽腫性炎癥[1]。滿足上述條件之一，即可確診。

1.3 納入及排除標準

納入標準：年齡 18～60 歲；小學及以上文化程度；右利手；無MRI檢查禁忌證；無精神或神經系統疾病史。排除標準：有尼古丁或藥物濫用、酗酒史；有高血壓、糖尿病、焦慮、抑郁及嚴重的精神或神經系統疾病史；懷孕或哺乳期婦女；圖像質量差；HC和EMTB患者既往或本次檢查發現顱內病變，ITB患者既往檢查有顱內病變者。

1.4認知功能評估

由經規范化培訓的研究人員對3組受試者進行標準化認知功能評估。采用簡易精神狀態量表（mini-mental state examination，MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitiveassessment，MoCA）評估受試者的總體認知水平[12-13];采用 Rey聽覺言語學習測試（Reyauditoryverbal learningtest，RAVLT）評估言語記憶能力[14];采用數字廣度測試（digit span test，DST）評估注意力和工作記憶[14];采用時鐘繪制測試（clock drawing test，CDT）和數字符號測試（symbol digit modalities test，SDMT）分別評估視覺空間功能和信息處理能力[14-15]；應用詞語流暢性測試（verbal fluencytest，VFT）和連線測試（trail-makingtest，TMT）評估言語能力和執行能力[14，16]

1.5儀器與方法

應用GE Signa pioneer 3.0T MRI設備及配套32通道相控陣頭頸線圈。DTI掃描參數：視野240mm×240mm ，TR 8000ms ，TE取最小值，矩陣128×130，15 個擴散編碼方向，層厚 5mm，29 層，無間隔， b=0.1 000s/mm² ，掃描時間 4min 24s 。另收集所有患者的 T₂FLAIR 圖像和ITB患者的增強 T₁WI 圖像。

1.6 數據處理

排除偽影嚴重的圖像后，將數據進行格式轉換，應用腦功能MRI軟件庫FSL4.1.0版（http：//www.fmrib.ox.ac.uk/fsl）處理分析DTI數據： ① 提取FA和MD。② TBSS分析。將每位受試者的FA圖像非線性配準至蒙特利爾神經病學研究所（MontrealNeurologicalInstitute，MNI）152空間中的FMRIB58_FA模板，進行平均并細化，生成平均FA骨架圖像（FA閾值 gt;0.2 ），將對齊后的FA數據投影至平均FA骨架上，最后將MD數據投影至平均FA骨架上。 ③ 提取骨架值。參考FSL提供的JHU-ICBM-DTI-81白質圖譜，根據不同白質纖維束劃分腦區，并提取各腦區的平均FA和MD用于統計分析。

1.7統計學分析

采用SPSS25.0統計軟件比較年齡、性別、受教育年限和認知功能評分。正態分布的計量數據以 表示，非正態分布以 M（Q_L，Q_U） 表示。3組間比較采用ANOVA分析，非正態分布的數據比較行Mann-Whitney U 檢驗，性別差異比較行 χ² 檢驗。以Plt;0.05 為差異有統計學意義。

對骨架化的DTI數據（FA和MD）行基于體素的一般線性模型分析，使用非參數置換檢驗識別組間差異。3組年齡、性別差異無統計學意義，但仍將年齡和性別設置為協變量以減少潛在影響。首先在3組間行ANOVA分析，將差異腦區作為掩膜，再行兩兩比較。使用TFCE和FWE行多重校正比較，顯著性閾值設定為 Plt;0.05 。最后，使用JHU-ICBM-DTI-81白質圖譜定位差異有統計學意義的腦區。

采用偏相關分析，以年齡、性別和受教育年限為協變量，分析FA、MD與認知功能之間的相關性。將每2組間同時出現FA和MD差異的腦區作為ROI，對

每組的各項認知功能評分與FA、MD行偏相關分析。

應用Bonferroni校正行多重比較校正。

2結果

2.13組一般資料和認知功能比較

ITB組24例，經腦脊液檢測診斷13例，臨床診斷

11例。3組間MMSE評分、MoCA評分、RAVLT即刻與延遲評分、RAVLT評分、CDT評分、SDMT評分、VFT評分及TMT-B評分比較，差異均有統計學意義（均 Plt;0.05 ）；3組間性別、年齡、受教育年限、DST評分、TMT-A評分比較，差異均無統計學意義（均 Pgt; 0.05）（表1）。

表13組一般資料和認知功能比較

注：HC為健康對照，EMTB為顱外多器官結核，ITB為顱內結核，MMSE為簡易精神狀態量表， MoCA 為蒙特利爾認知評估量表，RAVLT為Rey聽覺言語學習測試，DST為數字廣度測試，CDT為時鐘繪制測試，SDMT為數字符號測試，VFT為詞語流暢性測試，TMT為連線測試。

2.2EMTB組和HC組腦白質差異比較

與HC組比，EMTB組腦白質FA未見明顯改

變，MD在部分腦區升高（ Plt;0.05 ，TFCE和FWE校正）（圖1），異常MD主要集中在左側。

圖1顱外多器官結核（EMTB）組與健康對照（HC）組平均擴散系數（MD）的差異注：與HC組相比，EMTB組腦白質MD升高的區域顯示為暖色（ Plt; 0.05，TFCE和FWE校正）。腦白質骨架顯示為綠色。L，左；R，右

2.3 ITB組和HC組腦白質差異比較

與HC組相比，ITB組腦白質的FA廣泛降低、MD升高更廣泛（ Plt;0.05 ，TFCE和FWE校正）（圖2，3）。其中朕胝體體部、駢胝體壓部、雙側前放射冠等的FA和MD同時改變（圖4）。

2.4ITB組和EMTB組腦白質差異比較

與EMTB組相比，ITB組腦白質顯示出較廣泛的FA降低和MD升高（ Plt;0.05 ，TFCE和FWE校正）（圖5，6），其范圍小于ITB組與HC組之間的差異。其中朕眠體膝部、雙側前放射冠等同時出現FA降低和MD升高（圖7）。

2.5 FA、MD與認知功能的相關性

以年齡、性別和受教育年限作為協變量，對ROI的FA、MD與認知功能行偏相關分析。由于EMTB組的FA相比于HC組未見明顯變化，故選取MD異常區域作為ROI。經Bonferroni校正后，FA、MD與認知功能無明顯相關性（均 Pgt;0.05 ）。

3討論

本研究采用TBSS方法探討ITB患者、EMTB患者和HC間腦白質的差異，并進一步分析了DTI參數與認知功能之間的相關性。

結核病是全球第二大致命傳染病，在全球死因中居第13位[17]，其中，ITB是最嚴重的類型，嚴重損害患者的認知功能，死亡率和發病率均較高[18-19]MTB可能通過血流從肺部播散至腦、脊髓或腦膜并形成小結核灶，病灶破裂可將MTB釋放至蛛網膜下腔、腦實質或脊髓中，引發腦膜、腦實質及血管的炎癥反應、增殖反應和壞死反應[20]。這些病理改變可能是本研究中ITB患者FA降低、MD升高的原因。此外，與FA相比，MD的異常區域更廣泛，表明MD可能對ITB的診斷更敏感。

本研究中，與EMTB組相比，ITB組的FA降低和MD升高較廣泛，但小于ITB組與HC間的差異。有研究發現，結核性腦膜炎常合并2個腦外器官結核，約占 63.8%^[21] 。Wang等[3]發現EMTB顱內無病灶時，其腦功能也有可能發生改變。推斷EMTB患者可能存在當前影像檢查無法檢測到的微小腦內病變。同時DTI可能是早期發現ITB微小病變的潛在手段，有助于ITB的早期診療。

本研究中雖然FA、MD與認知功能間無明顯相關性，但EMTB和ITB患者在認知測試中表現較差，原因可能是腦白質改變對ITB和EMTB患者的認知功能造成一定影響。

本研究的局限性：為橫斷面研究，無法觀察DTI參數的動態變化；樣本量較小，未排除存在結構性病變的患者；DTI掃描使用的方向數相對有限，后續研究將進行改進。

綜上所述，本研究通過TBSS方法發現ITB和EMTB患者均存在腦白質改變，并可能影響認知功能，且EMTB患者可能存在腦內微觀病變。以上發現有助于揭示ITB的神經病理機制，從而為其早期診斷和治療提供新的可能。

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