經皮耳穴迷走神經刺激調節難治性抑郁癥情緒網絡的靜息態fMRI研究

[Abstract]Objective：Toexploretheimmediateefectsoftranscutaneousauricularvagusnervestimulation（taVNS）onthe striatum in patientswith treatment-resistantdepresson（TRD）.Methods：Atotalof42patientswithTRD（TRDgroup）and 40age-andgender-matchedhealthycontrols（HC group）wereenrolled.TheHamilton Depression Scale（HAMD）scores wererecorded for each subject.Thetwo groups were then stimulated bytaVNS for3O minutes，usinga frequencyof 4Hz/20Hz （20 tostimulatebilateralauricularpoints，totheextentthatthesubjectscouldtolerate.Theresting-statefMRIdatawerecolected twicebeforeandafterstiulationimmediately.Results：4OTRDpatientswereincluded，afterexcluding2casesduetosive headmotion.Therewasaninteractionefectintheleftcaudatenucleusinbothgroupsbeforeandafterstimulation.Posthoc analysisrevealedthattheregionalhomogeneity（ReHo）valueof theleftcaudatenucleusintheTRDgroupwashigherthan that in the control group before stimulation（ P =0.003）.After stimulation，the ReHo value of the left caudate nucleus in the TRD group was significantly decreased（ Plt;0.001 ）.There were significant differences in the functional connectivity between the left nucleus accumbens and the right perigenual anterior cingutate（pgACC）in the two groups（ Plt;0.05 ）.Post hoc analysis showed thatthefunctionalconnectivityvaluebetween theleftnucleusacumbosusand therightpgACCinthe TRDgroup wassignificantly reduced after stimulation （ Plt;0.001 ）.Conclusions ： TRD has abnormal basal ganglia activity. TaVNS can simultaneouslymodulateNac，caudatenucleusandothernucleirelatedtorewardandemotionalnetworks，immediatelyaffecting brain activity. This may also be the key brain region for improving negative emotions in TRD.

[KeyWords]Treatment-resistantdepresion;Transcutaneousauricularvagusnervestimulation；Caudatenucleus；Nucleus accumbens;Instant brain effect;Magnetic resonance imaging

2022年《世界精神病學協會抑郁癥重大報告》指出，近10年抑郁癥患病率持續升高，到2030年，抑郁癥將成為世界第一大疾病[1]。目前，藥物治療仍是抑郁癥的首選方案，其中約 30% 的患者因藥物調整療效甚微而發展為難治性抑郁癥（treatment-resistantdepression，TRD），其以持續情緒低落、反復發作等為主要特點[2]。藥物治療與非藥物聯合治療成為TRD的主要增效方案之一[3]。針刺與耳穴電刺激是指南推薦的抑郁癥的非藥物療法，且臨床療效確切[4-6]。經皮耳穴迷走神經刺激（transcutaneousauricularvagusnerveelectricalstimulation，taVNS）則是結合傳統耳穴刺激、針刺及現代迷走神經刺激術的特點，通過刺激耳穴心、腎（迷走神經耳支分布區域），治療抑郁癥的一種非藥物治療方法7]

局部一致性（regional homogeneity，ReHo）與功能連接是靜息態fMRI的2種不同分析方法[8]。前者反映大腦特定體素與其周圍體素之間時間序列相似性（同步性），后者則體現ROI體素與全腦中其他體素時間序列的相關性，兩者聯合應用，可全面觀察抑郁癥的神經機制，以及針刺對大腦局部腦區或腦網絡的調制作用[9-10]。研究發現，抑郁癥負性情緒體驗、獎賞功能異常主要與情緒網絡（包括前扣帶回、內側前額葉等）紋狀體（包括尾狀核、伏隔核等）中的核團及腦環路功能異常有關[9，]。長期行taVNS對抑郁癥患者前扣帶回、伏隔核、杏仁核等情緒相關腦區或腦網絡作用明顯[12-14]，同時taVNS長期聯合藥物治療對TRD有明顯的增效作用[15]。本研究選用ReHo與功能連接2種方法觀察情緒網絡中與獎賞和負性情緒有關的部分重要腦區在taVNS即刻刺激后的變化，以闡述taVNS治療TRD的腦機制。

1資料與方法

1.1一般資料

納入2019年9月至2021年9月在廣安門醫院就診的42例TRD患者進行前瞻性研究。

納入標準： ① 符合 Sackeim^[16] 對TRD的診斷標準，即經2種及以上足劑量、足療程且服藥方法正確的抗抑郁藥治療后、效果仍較差的患者； ② 經規范治療6周以上，漢密爾頓抑郁量表（17-itemHamiltondepression scale，HAMD-17）評分 gt;17 分且減分率仍 lt;20% ③ 年齡 18～65 歲； ④ 右利手； ⑤ 臨床查體和實驗室檢查無明顯異常。排除標準： ① 合并其他精神障礙和神經系統疾??； ② 嚴重沖動、自殺傾向或自傷風險高； ③ 近6個月有酒精和藥物依賴； ④ 處于懷孕和哺乳期； ⑤ 有MRI檢查禁忌證。

同期招募40例健康受試者為對照組。納入標準： ① 年齡 18～70 歲； ② 右利手； ③ HAMD-17評分 lt; 7分； ④ 無精神疾病史； ⑤ 臨床查體和實驗室檢查無明顯異常，無MRI檢查禁忌證。

本研究經中國中醫科學院廣安門醫院倫理委員會批準（批號：2017-021-SQ），受試者均簽署知情同意書。

1.2 taVNS治療方法

2組均行 75% 酒精常規消毒耳甲部，耳夾表皮電極分別置于雙側耳甲心區（C015）腎區（C010）處，連接治療儀（蘇州醫療用品廠有限公司，SDZ-ⅡB型），采用疏密波，頻率 4Hz/20Hz ，電流強度 4～8mA ，以患者能耐受為宜，持續刺激 30min 。

1.3儀器與方法

2組均在刺激前后即刻（約 5min 內）掃描一次。采用Magneton Skyra 3.0T MRI掃描儀，20通道頭頸聯合線圈。受試者閉眼，保持安靜清醒、放松狀態掃描。先行 T₂WI 平掃，以排除腦器質性病變；再行3D T₁WI 腦結構像掃描，TR 2530ms ，TE 2.98ms ，視野 256mm×256mm ，層厚 1.0mm ，無間隔，層數32層，翻轉角 7^° ；采用GRE-EPI序列采集fMRI數據，TR 2000ms ，TE 30ms ，翻轉角 90^° ，層厚 3.5mm ，層距 0.6mm ，層數32層，視野 224mm×224mm ，矩陣64×64 。

1.4 圖像分析

1.4.1數據預處理基于MATLABR2022a平臺和DPABI V5.2（http：//rfmri.org/DPABI） ，對采集的靜息態fMRI數據進行預處理。具體步驟：對原始數據格式進行轉換，剔除10個時間點數據后行時間校正、頭動校正（在 x，y，z 方向上的平移 lt;1.5mm ，運動旋轉 lt;1.5^° ）空間標準化 （3mm×3mm×3mm） ；再使用聯合分割算法，將配準后的結構像進行分割，配準至平均模板；去除腦白質、腦脊液等協變量因素后，選用 4mm 的全寬半高高斯平滑核行空間平滑，以提高信噪比；行去線性漂移及帶通時間濾波 （0.01～0.1Hz 。

1.4.2ReHo分析采用預處理圖像數據，通過計算單個受試者目標體素與其相鄰26個體素時間序列間的肯德爾和諧系數（Kendall's coefficient concor-dance，KCC），得到其ReHo圖。后將受試者每個體素的KCC值除以其全腦中所有體素的KCC均值，得到排除個體差異后的標準化ReHo圖。

1.4.3功能連接分析采用種子點相關分析法，根據2組重復測量方差分析差異腦區，選取紋狀體中與消極情緒有關的尾狀核及與獎賞有關的伏隔核作為ROI^[17] ，共包括6個種子點：雙側背側尾狀核、雙側腹側尾狀核、雙側伏隔核；計算每個種子點與全腦時間序列的相關性，功能連接值用相關系數（ ?r 值）表示，之后行Fisher-z轉換。

1.5 統計學分析

采用SPSS27.0軟件分析數據。符合正態分布的計量資料以 表示，組間比較行獨立樣本 Φ_t 檢驗；不符合正態分布的數據以 M（Q₁，Q₃） 表示，組間比較行秩和檢驗。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

采用DAPBI軟件中的統計模塊，將年齡、性別、受教育程度作為協變量，對ReHo圖和功能連接圖行重復測量方差（混合效應）分析。經高斯隨機場（GRF）校正后（voxel Plt;0.01 ，cluster Plt;0.05） 的腦區定義為差異腦區，進一步提取差異腦區ReHo值、功能連接值行事后分析，結果采用Benferroni校正，以 Plt;0.012 5 為差異有統計學意義。提取差異腦區的ReHo、功能連接值，將年齡、性別、受教育程度作為協變量，與HAMD-17評分行偏相關分析，以 Plt; 0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.12組一般資料比較

TRD組因頭動剔除2例，納入40例。2組間年齡、性別、受教育年限差異均無統計學意義（均 Pgt; 0.05）；TRD組的HAMD-17評分高于對照組（ Plt; 0.001）（表1）。

表12組一般資料比較

注：TRD為難治性抑郁癥，HAMD-17為漢密爾頓抑郁量表?！盀閠值，為 χ² 值，為Z值。

2.2 2組ReHo分析

刺激前后2組在左側尾狀核均存在交互效應。事后分析發現，刺激前，TRD組較對照組左側尾狀核ReHo值高 （t=3.062，P=0.003） ；刺激后，TRD組ReHo值顯著降低 （_{t=4.034，Plt;0.001}），2 組ReHo值差異無統計學意義 （t=-1.027，P=0.308） （表2，圖1）。

2.3 2組功能連接分析

2組左側伏隔核與右側前扣帶回膝前部皮質（pregerual anterior cingutate cortex， ）功能連接存在明顯差異 （Plt;0.05 ）。事后分析顯示，刺激前TRD組該腦區的功能連接值與對照組差異無統計學意義（ （t=1.743 ， P=0.089 ）；刺激后TRD組功能連接值顯著降低（ t=4.408 ， Plt;0.001 ），對照組較刺激前差異無統計學意義 （t=-0.325，P=0.747） （表3，圖1）。

表22組 σ_taVNS 前后 ReHo 值差異腦區

注：taVNS為經皮耳穴迷走神經刺激， ReHo 為局部一致性，MNI為蒙特利爾神經病學研究所。

表32組taVNS前后功能連接差異腦區

注：taVNS為經皮耳穴迷走神經刺激，BA為布羅德曼分區，MNI為蒙特利爾神經病學研究所

2.4 相關性分析

左側尾狀核ReHo值、左側伏隔核-右側pgACC功能連接值與HAMD-17評分均無相關性（均Pgt;0.05 ）。

3討論

TRD的情感癥狀較重，以快感缺失和負性情緒增加為主，甚至面臨更高的復發風險和自殺風險[18]，其中快感缺失與伏隔核調控的獎賞環路相關，可分為動機缺乏和愉快感不足，而負性情緒增加與尾狀核異?；顒佑嘘P[10.19]。既往研究表明，尾狀核功能的變化可影響多巴胺代謝，與抑郁癥復發頻數有關，并與高自殺意念呈正相關，可預測抗抑郁治療效果[20-23]。本研究發現， 刺激前TRD組尾狀核的ReHo值顯著高于對照組，TRD組左側伏隔核與右側pgACC功能連接呈高狀態，這可能表明TRD患者在負性情緒處理能力上存在異常，進而影響其感受快感的能力。

陳麗梅等[24]發現，TRD經過taVNS治療8周后，右側尾狀核ReHo值水平較低。本研究taVNS即刻效應也有類似表現：即刻刺激后TRD患者左側尾狀核的ReHo值顯著下降。因此，taVNS治療作用于尾狀核產生的效應與抗抑郁藥物類似，長期使用可增強TRD患者處理消極情緒能力的關鍵腦區。然而，本研究發現在單次taVNS刺激后尾狀核與與其他腦區體素的功能連接未出現顯著變化，且與HAMD-17評分無顯著相關性，推測可能與單次刺激量較小且時間較短有關。

快感缺失是獎賞系統功能障礙的直接體現[25]伏隔核作為獎賞環路的關鍵核團，是腦深部電刺激治療TRD焦慮抑郁癥狀的關鍵靶點之一[26]。來自尾狀核的情緒沖動可經前扣帶回向額葉眶回投射[27];pgACC是扣帶回膝部的亞區之一，可協調感覺運動及自主神經功能，與反芻冗思有關[28]，因此伏隔核與pgACC 及前額葉間的功能活動對調節抑郁癥患者的情緒至關重要。既往研究發現，taVNS可調控抑郁癥患者伏隔核不同頻段的低頻振幅值[14]，也可降低

TRD患者的扣帶回膝部與前額葉的功能連接值，且降低程度與冗思程度有關[29]，其還可通過調節夜間自主神經功能及尾狀核功能改善失眠患者的睡眠，從而緩解其抑郁焦慮狀態[30-31]。本研究發現taVNS后，左側伏隔核與右側pgACC的功能連接值明顯下降，原因可能是taVNS能調節與情緒調節和自主神經功能相關腦區的活動。另外，taVNS刺激前后對照組與TRD組調節趨勢不一致，對照組較TRD組呈升高趨勢，這種差異可能與taVNS對不同人群調節效應存在差異有關。

綜上所述，TRD患者存在基底節負性情緒中樞功能異常，taVNS既可調節局部腦區功能，也能調節不同腦區間的功能連接，且對不同人群呈雙向調節趨勢，起到調節陰陽平衡、改善情緒的作用。本研究存在的不足：樣本量較小，且僅為基線觀察，缺乏長期治療結果及假刺激對照，結果可能存在一定偏倚，同時缺乏對TRD患者軀體癥狀的關注，無法從全腦功能客觀闡述taVNS對TRD的調制作用。未來研究將擴大樣本量、進行長期跟蹤研究，以深入了解taVNS的身心同調效果，為TRD臨床治療提供全面的科學依據。

圖12組經皮耳穴迷走神經刺激（taVNS）前后的差異腦區注：圖1a為局部一致性（ReHo）的差異腦區：左側尾狀核，峰值蒙特利爾神經病學研究所（MNI）坐標為（-15，6，15）;圖1b中異常功能連接腦區為右側前扣帶回膝前部皮質，ROI為左側伏隔核，峰值MNI坐標為（3，33，-3）；顏色條表示刺激前后2組差異大小，由紅色至黃色表示2組差異逐漸變大;圖1c表示2組刺激前后相關指標的值， ^**Plt;0.000 1 ^**Plt;0.001 。TRD為難治性抑郁癥，ReHo_baseline為刺激前的ReHo值，ReHo_treated為刺激后的ReHo值，LNa-ACC_baseline為刺激前的左側伏隔核與右側膝前扣帶回膝前部皮質的功能連接值， LNa -ACC_treated為刺激后的左側伏隔核與右側膝前扣帶回膝前部皮質的功能連接值

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（收稿日期 2024-09-19）