靜脈滴注阿奇霉素致兒童藥物性肝損傷的臨床特征及影響因素分析

中圖分類(lèi)號(hào) R985；R978.1；R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼A 文章編號(hào) 1001-0408（2025）20-2566-05

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2025.20.14

Analysisofclinical characteristicsand influential factorsof drug-induced liver injuryinchildrencaused by intravenousazithromycin

LI Wanhui'，LYU Xiaoqian’，SU Dan’，HUO Baofeng，CHEN Hejun2，YAN Ping1（1. Dept.of Pediatric Internal Medicine，Hengshui People’sHospital，Hebei Hengshui O530O0，China；2.Dept.of Pharmacy，Hengshui People'sHospital，Hebei Hengshui O53000，China）

ABSTRACTOBJECTIVEToanalyze theclinicalcharacteristicsand influential factorsof drug-inducedliver injury（DILI）in childrencausedbyintravenousazithromycin.METHODsClinical dataof157DILI pediatriccasescausedbyintravenous azithromycin，reportedbythe Hengshui AdverseDrugReactionMonitoring Centerfrom January2O15toJanuary2025，were collctedastheobservationgroup.Clinical dataof pediatricpatients whoreceivedintravenous azithromycinbutdidnotdevelop DILIduringthesameperiodatHengshuiPeople’sHospitalwerecolectedina1：1ratiotoserveasthecontrolgroup.Theclinical clasification，severityandprognosisofDILIinpediatricpatientsfromtheobservationgroupwereanalyzedUnivariateand multivariateLogisticregressonanalyseswereusedtosreetheindependentrisfactorsforDIIinchildrencausedbyintravenous azithromycin. RESULTS Among 157 DILI cases，92 cases（ 58.60% ）had hepatocellular injury-type，51 cases（ 32.48% ）had cholestatic-type，and 14 cases （ 8.92% ）had mixed-type.DILI severitywas grade1in117 cases（ 74.52% ），grade2in 33cases （20 （21.02% ），andgrade3in7cases（ 4.46% ）.Liver function had all recovered after stopping medication and symptomatic treatment. Combined with acetaminophen [OR =3.769 ， 95%CI （1.615，8.235）， P=0.021] ，daily dose of azithromycin gt;10mg/kg [OR 2.237， 95%CI （1.075，4.655）， P=0.034. were independent risk factors for DILI in children caused by intravenous azithromycin. CONCLUSIONS Hepatocelularijury-typeandcholestatic-typearerelativelycommon inchildren withDLIcausedbyintravenous azithromycin，with mild severity being predominantand showingafavorable prognosis.Combination withacetaminophenanddaily

do segt;10mg/kg areindependent risk factors for azithromycininduced DILI in children.

KEYWORDSazithromycin；drug-induced liver injury；children; clinicalcharacteristics；influential factors

阿奇霉素是臨床應(yīng)用廣泛的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物，是治療非典型病原體、細(xì)菌感染的常用藥物之一。然而，隨著該藥臨床應(yīng)用的日益廣泛，其所致藥物性肝損傷（drug-inducedliverinjury，DILI）也備受臨床關(guān)注。美國(guó)一項(xiàng)調(diào)查顯示，每10萬(wàn)例使用阿奇霉素的患者中，有20例會(huì)發(fā)生DILI，發(fā)生率為 0.02%^[1] 。盡管阿奇霉素致DILI的發(fā)生率相對(duì)較低，但其起病較為隱匿：在疾病早期，患者并無(wú)明顯臨床癥狀，且缺乏特異性表現(xiàn)，僅可見(jiàn)肝功能指標(biāo)異常，易被臨床誤診；而嚴(yán)重者可進(jìn)展為肝功能衰竭，甚至死亡[]。Conlon等對(duì)美國(guó)DILI網(wǎng)絡(luò)收錄的30例阿奇霉素致DILI患者的臨床預(yù)后進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)， 17% 的患者進(jìn)展為慢性肝功能不全，其中2例需要肝移植、1例死于肝功能衰竭。Liang等4報(bào)道，盡管阿奇霉素已被證實(shí)是一種相對(duì)安全的抗菌藥物，但DILI是其罕見(jiàn)且潛在的致命副作用之一。

兒童是阿奇霉素的主要用藥人群。兒童作為一個(gè)特殊的用藥群體，由于生理功能尚未發(fā)育完善，免疫功能較低下，對(duì)外界侵襲的防御能力較差，故較成人更易發(fā)生DILI。兒童DILI的臨床表現(xiàn)多樣，癥狀多不典型；部分年齡較小的患兒因無(wú)法表述自身的病情及自覺(jué)癥狀，使得兒童DILI難以被臨床早期識(shí)別，從而增加DILI預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)[。由此可見(jiàn)，早識(shí)別阿奇霉素致兒童DILI的臨床特征并及時(shí)進(jìn)行有效干預(yù)，可有助于減少藥源性不良反應(yīng)的發(fā)生、保證患兒用藥安全。此外，相較于非靜脈滴注給藥方式，靜脈滴注給藥途徑致不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度更高；與口服阿奇霉素比較，靜脈滴注阿奇霉素所致DILI更易被臨床識(shí)別、發(fā)現(xiàn)。基于此，本研究擬分析靜脈滴注阿奇霉素致兒童DILI的臨床特征及影響因素，旨在為臨床安全用藥提供參考。

1資料與方法

1.1資料來(lái)源

收集衡水市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心2015年1月一2025年1月報(bào)告的靜脈滴注阿奇霉素致DILI的患兒的臨床資料，作為觀察組。按照1：1的比例，回顧性收集衡水市人民醫(yī)院同期收治的靜脈滴注阿奇霉素但未發(fā)生DILI的患兒的臨床資料，作為對(duì)照組。本研究收集的患兒信息包括：年齡、性別、體重指數(shù)（bodymassindex，BMI）基礎(chǔ)疾病、阿奇霉素用量、合并用藥情況、DILI發(fā)生時(shí)間、DILI臨床分型、DILI嚴(yán)重程度及預(yù)后等。本研究方案經(jīng)衡水市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)20250610-6）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究患兒的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡 lt;18 歲；（1）經(jīng)醫(yī)生、護(hù)士和臨床藥師共同確定DILI與靜脈滴注阿奇霉素相關(guān)；（3）阿奇霉素連續(xù)用藥 ?3d ；（4）臨床資料完整。

本研究患兒的排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）早產(chǎn)兒及新生兒;（2）有肝功能不全病史者；（3）阿奇霉素靜脈滴注與口服序貫用藥者；（4）有病毒性肝炎、先天性肝臟疾病等者。

1.3DILI診斷、臨床分型及嚴(yán)重程度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

按照《藥物性肝損傷診治指南》及其更新版的DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)，患兒肝功能指標(biāo)需滿(mǎn)足以下任一標(biāo)準(zhǔn)：（1）丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alaninetransaminase，ALT） ?5 倍正常值上限（upperlimitofnormal，ULN）;（2）堿性磷酸酶（alka-linephosphatase，ALP） ?2 倍ULN;（3）ALT ?3 倍ULN，且總膽紅素（totalbilirubin，TBil） ?2 倍ULN。

DILI的臨床分型根據(jù)患兒 R 值判斷。 R 值由疑似發(fā)生DILI患兒的首次異常肝功能指標(biāo)檢查結(jié)果計(jì)算： R= （ALT的實(shí)測(cè)值/ALT的ULN/（ALP的實(shí)測(cè)值/ALP的ULN）。 R?5 ，為肝細(xì)胞損傷型DILI； R?2 ，為膽汁淤積型DILI; 2

DILI嚴(yán)重程度分 1～4 級(jí)，分別為——1級(jí)（輕度）：ALT ?5 倍ULN或ALP ?2 倍ULN且TBil lt;2 倍ULN;2級(jí)（中度）：ALT ?5 倍ULN或 ALP?2 倍ULN且TBil ?2 倍ULN，或有癥狀性肝炎；3級(jí)（重度）： ALT?5 倍ULN或ALP ?2 倍ULN且TBil ?2 倍ULN，或有癥狀性肝炎并伴國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（internationalnormalizedratio，INR）≥1.5 、肝腹水和/或肝性腦病中的任一項(xiàng)；4級(jí)（致命）：需肝移植或因DILI死亡

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率表示，組間比較采用 χ² 檢驗(yàn)。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以 表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以 M（P_²⁵，P_⁷⁵） 表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。以是否發(fā)生DILI為自變量，將單因素分析中 Plt;0.05 的變量納人多因素Logistic回歸分析，篩選影響靜脈滴注阿奇霉素致兒童DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn) α=0.05 。

2 結(jié)果

2.1患兒基本資料

觀察組共納人157例患兒，其中男性75例L 47.77% ），女性82例 （52.23% ）；平均年齡為（ （10.27± 4.41）歲。對(duì)照組亦納人157例患兒，其中男性83例1 52.87% ，女性74例 （47.13% ）；平均年齡為（ ?11.13± 4.27）歲。

2.2 DILI臨床分型、嚴(yán)重程度及預(yù)后

157例患兒的DILI發(fā)生時(shí)間為用藥后 3～11d ，平均L 6.72±3.18）d ；臨床分型中，肝細(xì)胞損傷型DILI有92例（58.60% ，膽汁淤積型DILI有51例 （32.48%） ，混合型DILI有14例 8.92% ;DILI嚴(yán)重程度中，1級(jí)有117例（74.52% 0，2級(jí)有33例 （21.02% ），3級(jí)有7例 4.46%） 。所有患兒均在發(fā)生DILI后立即停藥，根據(jù)DILI臨床分型予異甘草酸鎂等甘草酸制劑、谷胱甘肽、多烯磷脂膽堿、熊去氧膽酸等對(duì)癥治療；經(jīng)治療后，所有患兒的肝功能均恢復(fù)正常。

2.3 不同DILI臨床分型患兒的臨床特征比較

不同DILI臨床分型患兒的性別、BMI、合并基礎(chǔ)疾病、阿奇霉素日劑量及用藥時(shí)間、合并用藥的分布情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （Pgt;0.05） ；但年齡、DILI嚴(yán)重程度分級(jí)、肝功能恢復(fù)時(shí)間的分布情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 ?Plt;0.05 ）。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1不同DILI臨床分型患兒的臨床特征比較[例 （%） 1

a：同一患兒可能同時(shí)使用多種藥物，故合計(jì)值 gt; 該組樣本量。

2.4 發(fā)生DILI的影響因素分析

2.4.1 單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，觀察組和對(duì)照組患兒的BMI、合并使用對(duì)乙酰氨基酚、合并用藥種類(lèi)數(shù)、阿奇霉素日劑量的分布情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Plt; 0.05）。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2靜脈滴注阿奇霉素致兒童DILI的單因素分析結(jié)果[例 （%） 1

a：同一患兒可能同時(shí)使用多種藥物，故合計(jì)值 gt; 該組樣本量。

2.4.2多因素Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，合并使用對(duì)乙酰氨基酚、阿奇霉素日劑量 gt;10mg/kg 是靜脈滴注阿奇霉素致兒童DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 （Plt;0.05 。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3靜脈滴注阿奇霉素致兒童DILI的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

β ：回歸系數(shù);SE：標(biāo)準(zhǔn)誤;OR：比值比;CI：置信區(qū)間。

3討論

3.1靜脈滴注阿奇霉素致兒童DILI的機(jī)制、嚴(yán)重程度 及預(yù)后分析

阿奇霉素致DILI的機(jī)制目前尚未明確，但學(xué)界普遍認(rèn)為與該藥主要經(jīng)肝臟代謝有關(guān)，即其代謝產(chǎn)物可能直接損傷肝細(xì)胞或誘發(fā)免疫反應(yīng)，從而誘導(dǎo)肝細(xì)胞壞死和膽汁淤積。本研究結(jié)果顯示，在靜脈滴注阿奇霉素導(dǎo)致的兒童DILI中，肝細(xì)胞損傷型DILI占 58.60% ，膽汁淤積型DILI占 32.48% 。這與Conlon等[3報(bào)道的肝細(xì)胞損傷型DILI占 60% 、膽汁淤積型DILI占 27% 基本一致。157例患兒的DILI嚴(yán)重程度以輕度（1級(jí)）為主L 74.52% ，這可能與住院患兒DILI能被臨床及時(shí)發(fā)現(xiàn)有關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道，DILI患者臨床轉(zhuǎn)歸良好，經(jīng)及時(shí)停藥和對(duì)癥治療后，多數(shù)患者的肝功能可在3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)正常。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生DILI的患兒經(jīng)停藥及對(duì)癥治療后，其肝功能均恢復(fù)正常，無(wú)繼發(fā)慢性肝功能不全及肝功能衰竭，與上述研究結(jié)果一致。

3.2 靜脈滴注阿奇霉素致兒童DILI的臨床特征分析

本研究結(jié)果顯示， 1～3 歲患兒以膽汁淤積型DILI發(fā)生率（ 50.98% ）較高， gt;7 歲患兒以肝細(xì)胞損傷型DILI發(fā)生率（ 43.48% 較高， gt;3～7 歲患兒以混合型DILI發(fā)生率（ 42.86% 較高。這可能是因?yàn)?1～3 歲患兒的膽管系統(tǒng)發(fā)育尚不完善，更易出現(xiàn)膽汁淤積型DILI；而 gt;7 歲患兒的膽管系統(tǒng)發(fā)育日趨完善，阿奇霉素可直接損傷肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)并干擾其正常生化過(guò)程，故該年齡段患兒肝細(xì)胞損傷型DILI的發(fā)生率較高。此外，肝細(xì)胞損傷型DILI嚴(yán)重程度為1級(jí)的患兒比例 83.70% 顯著高于膽汗淤積型DILI（ 60.78% 和混合型DILIC 64.29% ）；肝細(xì)胞損傷型DILI肝功能恢復(fù)時(shí)間 ?5 d的患兒比例（ 77.17% ）顯著高于膽汁淤積型DILI（ 56.86% ）和混合型DILI（ 57.14% 。這說(shuō)明肝細(xì)胞損傷型DILI的嚴(yán)重程度和肝功能恢復(fù)時(shí)間均小/短于膽汁淤積型DILI和混合型DILI。魏倩等[°對(duì)224例不同臨床分型DILI患者的臨床預(yù)后進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，膽汁淤積型DILI與嚴(yán)重、慢性DILI相關(guān)。同時(shí)，《中國(guó)藥物性肝損傷診治指南（2023年版）》也指出，膽汁淤積型DILI患者的慢性化或延遲恢復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)更高，可能需要更長(zhǎng)的時(shí)間恢復(fù)。

3.3靜脈滴注阿奇霉素致兒童DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

影響因素分析結(jié)果顯示， BMIlt;18.5kg/m² 合并使用對(duì)乙酰氨基酚、合并用藥種類(lèi)數(shù) gt;3 種、阿奇霉素日劑量 gt;10mg/kg 是靜脈滴注阿奇霉素致兒童DILI的危險(xiǎn)因素，其中合并使用對(duì)乙酰氨基酚和阿奇霉素日劑量 gt; 10mg/kg 是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究中，觀察組 BMIlt;18.5kg/m² 的患兒比例顯著高于對(duì)照組，表明該組患兒可能存在不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良，而營(yíng)養(yǎng)不良可能導(dǎo)致肝功能減弱，從而增加DILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；此外，對(duì)于體重較輕的患者，某些藥物的體內(nèi)代謝較慢、排泄能力較弱，增加了藥物在體內(nèi)的積累，從而導(dǎo)致肝損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[11-12]。陳芳等[13]報(bào)道，BMIlt;18.5kg/m² 是抗結(jié)核藥物致兒童DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

本研究中，觀察組合并用藥種類(lèi)數(shù) gt;3 種的患兒比例顯著高于對(duì)照組。研究指出，絕大部分藥物經(jīng)肝臟代謝，合并用藥種類(lèi)越多，越易增加肝臟負(fù)擔(dān)，從而導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，增加DILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14；孫雅等4報(bào)道，合并用藥種類(lèi)數(shù) gt;3 種是替加環(huán)素致DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這提示臨床應(yīng)嚴(yán)格控制患兒合并用藥種類(lèi)數(shù)，避免藥物濫用等，以降低DILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究結(jié)果顯示，合并使用對(duì)乙酰氨基酚是靜脈滴注阿奇霉素致兒童DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且DILI發(fā)生率為未使用對(duì)乙酰氨基酚患兒的3.769倍。對(duì)乙酰氨基酚是相關(guān)臨床指南推薦的兒童常用解熱鎮(zhèn)痛藥。文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)乙酰氨基酚致肝損傷風(fēng)險(xiǎn)與服藥劑量相關(guān)，過(guò)量使用會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)谷胱甘肽耗竭，從而引發(fā)肝損傷，甚至急性肝衰竭[15]。本研究中，觀察組和對(duì)照組患兒所用對(duì)乙酰氨基酚的用法用量均符合相關(guān)專(zhuān)家共識(shí)推薦（每次 10～15mg/kg ；若持續(xù)發(fā)熱，可間隔 4～6h 重復(fù)1次；每 24h 不超過(guò)4次，持續(xù)用藥時(shí)間不超過(guò) 72h ）[16]。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，即便在正常劑量下使用對(duì)乙酰氨基酚也可能引發(fā)肝毒性[17]。Sobhonslidsuk等[18]針對(duì)泰國(guó) 2009- 2013年6516例DILI住院患者的調(diào)查結(jié)果顯示，對(duì)乙酰氨基酚致DILI占 35%，90d 死亡率為 0.5% 。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，阿奇霉素和對(duì)乙酰氨基酚聯(lián)合干預(yù)可顯著提高大鼠血清肝酶水平和肝臟氧化指標(biāo)，從而產(chǎn)生肝毒性；此外，組織病理學(xué)檢查也表明，阿奇霉素和對(duì)乙酰氨基酚聯(lián)用可造成大鼠肝損傷[19]。

相關(guān)專(zhuān)家共識(shí)推薦患兒靜脈滴注阿奇霉素的日劑量不超過(guò) 10mg/kg ，累積劑量不超過(guò) 1 500mg^[20] 。兒童肝臟對(duì)藥物的代謝能力不如成人，且阿奇霉素是弱堿性親脂性藥物，易在肝細(xì)胞內(nèi)的酸性溶酶體系中蓄積，高劑量（ gt;10mg/kg 的阿奇霉素可能導(dǎo)致溶酶體超載及功能障礙，進(jìn)而釋放溶酶體酶至細(xì)胞質(zhì)中，造成肝細(xì)胞損傷；此外，高劑量阿奇霉素及其代謝產(chǎn)物可抑制肝細(xì)胞膽小管膜上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而阻礙膽汁酸和膽紅素的排泄，最終導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積[21]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，高劑量的阿奇霉素可在早期上調(diào)肝細(xì)胞中凋亡相關(guān)蛋白胱天蛋白酶3的表達(dá)，使肝細(xì)胞凋亡增加；同時(shí)，隨著藥物誘導(dǎo)肝損傷的進(jìn)行性加重，增殖細(xì)胞核抗原表達(dá)有所降低，肝細(xì)胞增殖可被進(jìn)一步抑制，從而使DILI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。

綜上所述，靜脈滴注阿奇霉素致兒童DILI以肝細(xì)胞損傷型和膽汁淤積型較為常見(jiàn)，多數(shù)為輕度，且預(yù)后較好；合并對(duì)乙酰氨基酚和阿奇霉素日劑量 gt;10mg/kg 是靜脈滴注阿奇霉素致兒童DILI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。建議臨床在使用阿奇霉素時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格按患兒體重計(jì)算阿奇霉素劑量（ ?10mg/kg ，每天1次，療程以 3～5d 為宜）；盡量避免與對(duì)乙酰氨基酚聯(lián)用（退熱可用布洛芬代替），若必須聯(lián)用，則兩藥服用時(shí)間間隔不應(yīng)低于2h，聯(lián)用時(shí)間不宜超過(guò) 72h ，以減少肝臟瞬時(shí)代謝負(fù)擔(dān)；用藥前宜監(jiān)測(cè)ALT、ALP等肝功能指標(biāo)，確保患兒用藥的安全有效。

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（編輯：陳宏）