復方曲安奈德乳膏的處方篩選及穩定性考察

蘇 華，潘，夏曙輝，王有潔，倪 陽，王曙東

(中國人民解放軍南京軍區南京總醫院制劑科，江蘇 南京 210002)

醋酸曲安奈德是一種中強效氟化糖皮質激素，具有抗炎、抗過敏和降低血管通透性的作用[1]，對風濕性或類風濕性關節炎、肌腱炎、肩周炎、肌肉損傷等多種炎癥均具有很好的療效[2-3]，在眼科局部應用還能治療和控制黃斑水腫、糖尿病視網膜病變、視網膜中央靜脈阻塞等[4]。復方醋酸曲安奈德乳膏以醋酸曲安奈德、樟腦為主藥，方中醋酸曲安奈德局部應用抑制炎癥浸潤和滲出，樟腦清涼止癢、止痛、改善局部血液循環、促進肉芽新生，二者合用具有獨特療效[5]。為了更好保證該制劑的臨床療效，筆者對其進行了穩定性考察及處方篩選，報道如下。

1 儀器與試藥

Agilent 1100型高效液相色譜儀，包括四元泵、VWD紫外檢測器、Chemstation色譜工作站;KQ-250DB型數控超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司);Mettler AE240型十萬分之一電子天平(梅特勒-托利多儀器有限公司);pHS-2C型精密酸度計(上海雷磁);LRHS系列恒溫恒濕培養箱(上海博泰實驗設備有限公司)。醋酸曲安奈德(天津天藥藥業股份有限公司，批號為070701);樟腦(蘇州合成化工有限公司，批號為090510);單硬脂酸甘油酯(廣州美晨藥業有限公司，批號為080708);液體石蠟(南昌白云藥業有限公司，批號為090905);氮酮(山西芮城興慶化工廠，批號為200902160);三乙醇胺(固安希星藥業有限公司，批號為081201);尼泊金乙酯(臺山市新寧制藥有限公司，批號為070703);十八醇(批號為090201)，硬脂酸(批號為080605)、甘油(批號為090625)、十二烷基硫酸鈉(批號為071102)均由湖南爾康制藥有限公司生產。以上試劑均為藥用級。純化水為自制，其他試劑為分析純。

2 方法與結果

2.1 處方與制備

取處方量的十八醇、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、氮酮、尼泊金乙酯混合，置水浴上加熱，80℃保溫，作為油相。另取甘油、十二烷基硫酸鈉、純化水混合，置水浴加熱，80℃保溫，作為水相。攪拌下將水相加入油相，乳化成初乳，加入醋酸曲安奈德、樟腦攪拌至冷凝，即得。

2.2 一般質量控制

性狀:本品為白色乳膏。

鑒別:取本品約8 g，加無水乙醇60 mL，超聲提取，冰浴冷卻，濾過，濾液濃縮至0.5 mL，加堿性酒石酸銅試液2 mL，混勻，置水浴上加熱約10 min，油層水層界面及油層管壁有磚紅色的顆粒產生(醋酸曲安奈德)。取本品約2 g，加無水乙醇30 mL，超聲提取，冰浴冷卻，濾過，濾液濃縮至0.5 mL，加硫酸5滴及適量香草醛，溶液呈紫紅色(樟腦)。

檢查:應符合2005年版《中國藥典(二部)》附錄ⅠF乳膏劑項下有關的各項規定。

2.3 含量測定

2.3.1 色譜條件與系統適用性試驗

色譜柱:Hedera-ODS-3柱(250 mm×4.6 mm，5 μm);流動相:甲醇 -水 -乙醚(70∶30∶2);流速:1.0 mL/min;進樣量:20 μL;檢測波長:240 nm;柱溫:室溫。在此條件下，醋酸曲安奈德的保留時間為13.3 min。色譜圖見圖1。

2.3.2 溶液制備

精密稱取105℃干燥至恒重的醋酸曲安奈德對照品10 mg，置50 mL量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得對照品溶液。精密稱取樣品5 g，加甲醇約40 mL，攪勻，超聲攪拌 30 min，80℃水浴提取2 min，取出，用甲醇洗至50 mL量瓶中，定容，過濾，棄去初濾液，續濾液作為供試品溶液。取不含曲安奈德的陰性樣品，同法制得陰性對照品溶液。

2.3.3 方法學考察

線性關系考察:精密量取對照品溶液 0.5，1.0，2.0，5.0，8.0 mL，置 10 mL 量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻。按擬訂的色譜條件分別進樣，記錄色譜圖，以峰面積(Y)對質量濃度(C)作線性回歸，得回歸方程 Y=43 361.98 C+26.03，r=0.999 9(n=5)。結果表明，醋酸曲安奈德質量濃度在0.01～0.16 g/L范圍內與峰面積線性關系良好。

圖1 高效液相色譜圖

回收率試驗:分別精密量取對照品溶液10.0，12.5，15.0 mL，各加入空白基質5 g，再加甲醇至40 mL，按供試品溶液制備方法制備溶液(0.04，0.05，0.06 g/L)，按擬訂的色譜條件進樣。結果高、中、低質量濃度的平均回收率分別為101.75%，99.10%，98.83%，RSD分別為1.52%，0.96%，1.61%(n=3)。

精密度試驗:取對照品溶液(0.05 g/L)，依法進樣測定。結果平均含量為100.38%，RSD為0.13%(n=5)。

重復性試驗:取同一批樣品，依法測定。結果的 RSD為2.85%(n=3)。

2.3.4 樣品含量測定

取樣品，依法制備供試品溶液，按擬訂的色譜條件進樣、檢測。

2.4 醋酸曲安奈德溶液穩定性初步考察

配制醋酸鈉緩沖液，pH分別為3.0，5.0，7.1，8.5。精密稱取醋酸曲安奈德0.1 g，置100 mL棕色量瓶中，分別加入不同pH的醋酸鈉緩沖液，溶液，搖勻，定量。將不同pH的醋酸曲安奈德溶液分為2份，密封，分別置25℃和4℃下保存，定時取出進行含量測定，結果見圖2。結果顯示，室溫25℃下，醋酸曲安奈德溶液pH為3.0和5.0時，3月內含量基本不變;pH為7.1時，含量緩慢下降，3個月后降為92%;pH為8.5時，1 d后含量即有明顯下降，1周后迅速降至51%，1月后基近于0;4℃下，醋酸曲安奈德溶液pH為3.0，5.0，7.1時，隨著時間的延長3月內含量基本不變，pH為8.5時含量有明顯下降，3月后降至45%，但下降幅度明顯小于25℃條件下。

圖2 不同溫度下醋酸曲安奈德溶液的穩定性考察

2.5 復方曲安奈德乳膏處方篩選

采用單因素試驗考察處方中乳化劑、輔助乳化劑及油相有關物質的使用量，通過對乳膏外觀、色澤、黏稠度及穩定性的觀察進行復方曲安奈德乳膏處方篩選。結果見表1及圖3。可見，處方1的pH為8，乳膏性狀較好，但穩定性差，6月后醋酸曲安奈德含量由101.08%降至44.10%。處方2-6的pH均為5左右。處方2中新生有機銨皂和十二烷基硫酸鈉為乳化劑，乳膏性狀較好，但穩定性較差，6月后含量自100.54%降至81.85%;處方3乳膏較稠，色澤略暗，穩定性好，6月后含量由100.09%微升至103.76%;處方4乳膏較稀，穩定性較差，6月后含量由101.08%降至86.68%;處方5、處方6乳膏性狀較好，6月后含量分別由103.28%和104.26%降至91.50%和95.68%，在6個月的效期內，可滿足質量標準要求。

圖3 不同處方樣品穩定性初步考察結果

3 討論

以醋酸曲安奈德為主藥的乳膏研究較多[6-7]，但系統的穩定性研究較少，結論基本多為穩定[8-9]。本研究發現，醋酸曲安奈德溶液受pH影響大，室溫下，醋酸曲安奈德降解速度隨pH的增大而加快，pH為3和5時較穩定，當pH升至8時降解迅速，1月內含量則基本降為0;同時，醋酸曲安奈德溶液的穩定性還受溫度影響，低溫貯存條件有利于減緩醋酸曲安奈德的降解。Allen等[10]研究發現，腎上腺皮質類固醇有2條降解路徑，C-17鏈受攻擊而生成酸性物，A環受攻擊解環而生成中性物質。除pH、溫度外，醋酸曲安奈德的降解還受不同溶劑以及離子強度的影響，相同pH條件下，乙醇溶劑優于聚乙二醇，若沒有pH和離子強度的影響，甘油溶劑則更優，色譜中基本無降解峰[11]。

本研究發現，處方1的配方并不合理，三乙醇胺作為有機堿獨立存在時只有調節乳膏pH至8的作用，曲安奈德在堿性條件下降解加速的性質必然導致乳膏的高度不穩定性，6月后含量即降為44.10%。處方2中，加入了硬脂酸，形成的新生有機銨皂作為乳化劑之一，使膏體更加細膩、光亮、美觀，但可能因為三乙醇胺的活潑氨基對曲安奈德仍有影響，穩定性仍然不高，6月后含量降為81.85%;處方3中，十八醇、單硬脂酸甘油酯都有輔助乳化及穩定作用，能增加油相的吸水能力，所得乳膏偏黏稠，6月內的穩定性很好，但顏色較其他處方暗淡而不夠美觀，且過于黏稠而不便于使用;處方4中，將硬脂酸代替單硬脂酸甘油酯，同時減少十八醇用量，所得膏體顏色白，但黏稠度偏低，穩定性較處方3下降，6月后含量約降至86.68%;處方5調整了硬脂酸和十八醇用量，黏稠度適中，顏色白且膏體光亮，穩定性較好，但成本在前5個處方中最高;處方6中用單硬脂酸甘油酯代替部分十八醇，制得相同的稠度及色澤乳膏，6月內穩定性亦較好，成本在各處方中較低，在6個月的效期內滿足質量標準要求，更適合醫院制劑生產。

表1 復方曲安奈德乳膏各處方組成及穩定性考察結果

[1]吳 穎，曹 萍，王 芳.益康唑/曲安奈德乳膏與糠酸莫米松軟膏治療皮炎和濕疹的療效比較[J].中國醫院用藥評價與分析，2007，7(4):297-298.

[2]謝守霞，李 高.復方曲安奈德混懸型注射液的處方優化及物理穩定性考察[J].中國醫院藥學雜志，2003，23(9):534-535.

[3]謝蔚影，徐建國.糖皮質激素在慢性疼痛治療中的作用[J].醫學研究生學報，2007，20(12):1 318-1 321.

[4]王峻峰.曲安奈德在眼科中的應用[J].食品與藥品，2006，8(11):9-11.

[5]張秋紅，滕英博，李 黎，等.經典恒溫法考察復方曲安奈德乳膏的穩定性[J].中國藥業，2004，13(6):38.

[6]李文仕.HPLC法測定曲咪新乳膏中醋酸曲安奈德的含量[J].中國藥事，2008，22(3):237-239.

[7]劉百義.派瑞松乳膏中曲安奈德和硝酸益康唑的含量測定[J].中國藥業，2009，18(7):26-27.

[8]李愛英，尹艷連，趙作連.復方曲氯乳膏的制備及臨床應用[J].中國醫院藥學雜志，2007，27(2):260-262.

[9]張同華，張 峻.復方曲安奈德乳膏的制備和質量標準研究[J].天津藥學，2007，19(3):14-16.

[10]Allen AE.Das Gupta V.Stability of hydrocortisone in polyethylene glycol ointment base[J].Journal ofPharmaceuticalSciences， 1974， 63(1):107-109.

[11]Gupta VD.Stability of triamcinolone acetonide solutions as determined by high-performance liquid chromatography[J].Journal of Pharmaceutical Sciences，1983，72(12):1 453-1 456.