益氣活血化瘀法對于緩解肝硬化門脈高壓的研究

徐若欣，張林，陳顏

(1.貴州中醫藥大學研究生院，貴州 貴陽 550000；2.貴州中醫藥大學第一附屬醫院消化內科，貴州 貴陽 550000)

0 引言

肝硬化門脈高壓(Portal Hypertension，PTH)是肝硬化非常常見和嚴重的并發癥，它的主要后果包括食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、肝腎綜合征和肝性腦病等。門靜脈高壓癥的定義是肝靜脈壓力梯度(HVPG)以楔形肝靜脈壓和游離肝靜脈壓的差值計算高于正常范圍15毫米汞柱，當值為10毫米汞柱時被認為具有重要的臨床意義[1]。門靜脈高壓癥發生的主要因素是肝內血管阻力(IHVR)病理性的升高導致門靜脈血流的顯著增加，這發生在慢性肝病的早期，進行性的內臟血管擴張和門脈血流的動力循環障礙使得門脈高壓綜合征加重和延續[2]。結合肝硬化門脈高壓的病理生理，改善肝內血管阻力及門脈血流動力學在肝硬化門脈高壓的治療中顯得尤為重要，運用祖國醫學千百年的整體觀念和辨證論治觀念，總結出了益氣活血化瘀法，為PTH的治療開拓了方向，提供新的治療方案，為進一步改善人類門靜脈高壓提供新的選擇。

1 肝硬化門脈高壓發生的機制

1.1 西醫病理機制

目前主要有“后向血流學說”和“前向力學說”兩種機制學說。肝細胞變性、壞死及纖維組織增生，正常的肝小葉被假小葉所取代，肝血竇閉塞或竇周纖維化，造成肝內機械壓力增大使血液流出受阻，因此門脈壓力增高，這就是“后向血流學說”[3]。腸道微循環血管床、內臟動脈及全身循環感知到門脈高壓，導致血管擴張，外周血管阻力變低，增加了流向肝臟的血流量，入肝前流量的增多導致肝內血流阻力的增加，這就是“前向力學說”[4]。

引起肝硬化門脈高壓癥的主要原因是肝內血管阻力的增加，這是由肝微循環相關的大量結構改變和血管張力的增加引起的。隨著門靜脈高壓癥的發展，側支血管的形成和動脈血管擴張的進展，導致門靜脈循環血流增加。最終發展為高動力循環綜合征，導致食管靜脈曲張或腹水。

1.2 中醫病因病機

中醫古代醫學典籍中未記載過關于肝硬化門脈高壓的具體病名，但與肝硬化相關的“鼓脹、血證、積聚”等均與之相關。中醫對于肝病的描述如：《醫宗必讀·積聚》指出：“積之成也，正氣不足，血行不暢，痰瘀相互，形成痞塊，乃致肝癌。”《景岳全書》謂：“脾腎不足及虛弱失調之人，多有積聚之病。”由此可見，積聚是由正氣不足，血行受阻，疏泄失疏，而致痰瘀血久踞所致而成。而正虛之中，又以氣虛為根本，氣為血之帥，血隨氣行，故氣虛則血滯[5]。綜上可知，肝硬化的形成發展與正氣不足、痰瘀互結、臟腑失和、氣滯等病機密切相關，其中以氣虛血瘀阻絡為主要病機，血瘀內停貫穿肝硬化病程的始終。積聚病為肝脾失疏泄，致氣滯、血瘀相混而雜，氣、血、水清濁為患，故其病性多則之虛實夾雜，因而活血化瘀，兼之補氣益氣當為首要之原則[6]。扶正益氣，活血化瘀，使得正氣調和，瘀散血行，機體調和，故能達到標本兼治的效果。

1.2.1 中藥有效成分治療肝硬化門脈高壓實驗研究

肖剛等[7]選用白芨三七混劑治療大鼠門脈高壓性胃病(portal hypertensive gastropathy PHG)，實驗發現治療組大鼠較模型對照組大鼠門靜脈壓力明顯降低，證實白芨三七混劑能明顯降低PHG大鼠的門靜脈壓力。邱彥等[8]研究發現，與模型組相比，實驗組大鼠胃粘膜表層潰瘍及糜爛程度較模型組程度輕，免疫組化示丹參醇提物各劑量組陽性細胞染色較弱，呈彌漫性表達，較模型組表達均有不同程度的降低，丹參醇提物各劑量組大鼠門靜脈壓力、血清ALT、血清AST、血清TBIL水平均顯著下降，差異均有統計學意義(P＜0.05)，該研究證實了丹參醇提物能不僅能改善胃粘膜微循環，同時也能顯著改善肝功能、降低肝硬化門靜脈壓力。周航[9]等通過生物機能實驗系統觀察甘草酸與丹酚酸B對離體大鼠門靜脈灌流壓的影響，計算得出在恒流測壓模式下，甘草酸對離體門脈具有舒張作用，丹酚酸B具有收縮作用，兩者協同作用于門脈血管產生舒縮調控作用。李霞等[10]研究發現高濃度CCl4及低濃度乙醇誘導的肝硬化模型組大鼠肝組織變性壞死程度、脂變程度、肝纖維化及肝硬化程度均顯著低于模型組，表明丹參聯合維拉帕米能有效減低轉氨酶、改善肝纖維化指標，顯著降低肝硬化門靜脈壓力。此外，許多國內外實驗研究均證實益氣活血化瘀法能改善肝細胞變性壞死，減輕大鼠肝纖維化程度，降低門脈壓力、改善門脈高壓時肝臟微循環[11-14]。

1.2.2 活血化瘀類方藥治療肝硬化門脈高壓臨床研究

柳衛芳[15]等將88例失代償期肝硬化合并門靜脈系統血栓(PVT)患者隨機分為對照組和實驗組，對照組采用常規治療加依諾肝素治療，實驗組在對照組基礎上加用黃芪莪術丹參方，治療4周后發現試驗組門脈血栓Yerdel分級、肝功能、門靜脈系統指標[門靜脈內徑(PVD)、血流速度(BFV)]等指標改善情況均明顯優于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，故得出結論依諾肝素聯合黃芪莪術丹參方治療失代償期肝硬化合并PVT療效更好，能有效改善患者肝功能及凝血纖溶功能，減輕門脈壓力。張金付等[16]通過比較對照組(常規治療)和實驗組(常規治療+疏肝健脾解毒化濕方合大黃蟅蟲丸)，結果得出實驗組治療總有效率明顯高于對照組，實驗組患者的門靜脈內徑與脾臟厚度有效降低，差異具有統計學意義(P＜0.05)。結論疏肝健脾解毒化濕方合大黃蟅蟲丸能夠有效的減輕患者肝硬化的程度。李攀等[17]以益氣和血方加減聯合恩替卡韋片治療乙肝肝硬化失代償期且中醫辨證屬氣虛血瘀證35例患者，比較其治療前及3、6、12、24個月患者肝臟硬度值以及脾臟大小、門靜脈寬度等指標，結果經治療后患者中醫證候積分及門靜脈寬度、肝臟彈性值、脾臟厚度均較治療前均明顯下降(P＜0.05或P＜0.01)。結論益氣和血方聯合恩替卡韋片能夠改善HBV相關肝硬化失代償期患者的中醫證候積分，降低肝臟彈性值，縮小脾臟大小并降低門靜脈寬度，從而延緩肝硬化的進展。

2 討論

我國是肝病大國，門靜脈高壓癥是慢性肝病最重要的非腫瘤性并發癥，同樣也是臨床多種疾病的病理因素，呈現高發病率和高死亡率態勢[20]。門脈高壓是影響肝硬化患者預后的重要指標，在過去的幾十年中，隨著內窺鏡技術的改進，TIPS可用性的提高及可植入設備的發展，門靜脈高壓癥并發癥的臨床管理取得了重大進步，改善了患者的預后[19-21]。盡管取得了這些進展，但門脈高壓仍是一種進行性疾病，除少數例外，潛在的慢性肝病的嚴重程度以及門靜脈高壓的程度會隨著時間的推移而增加。而肝性腦病、難治性腹水、肝腎綜合征等并發癥的出現，更顯得控制PTH變得更為迫切。

肝微循環環境主要由肝竇形內皮細胞(LSEC)，肝星狀細胞(HSC)和肝巨噬細胞組成，在肝穩態中起著至關重要的作用，包括保持肝細胞功能，調節血管張力和控制炎癥[22]。肝微循環功能障礙是促進慢性肝病的發展及其主要臨床并發癥門脈高壓發展的關鍵機制之一。肝內血管阻力的病理性增加是所有門脈型肝細胞表型的顯著失調所致，是門脈高壓發展的主要因素。目前西醫臨床上血管加壓素、生長抑素、β-腎上腺素受體阻滯劑等多是通過收縮內臟血管，減少心輸出量，減少門脈血流量，即通過作用于前向血流機制而降壓，長期用藥會導致肝臟損傷，對全身循環血流產生不利影響。因此，通過后向血流學說理論，降低門脈阻力而降低門脈壓力，對于防治PTH具有重要意義[23]。

近年來，肝硬化門脈高壓的中醫藥治療研究取得了很大的成績。明確和了解中醫病因病機的基礎之上確立了辨證分型，而氣虛血瘀更是被臨床所承認的肝硬化基本病機[24-26]。目前中醫藥治療的研究主要集中在中藥有效成分、中藥單味藥、復方及經典傳統方劑，例如丹參及其丹參有效提取成分丹參酮、異丹參酮、丹參新酮及丹參酚等具有減少門脈血流，降低門脈血流速度，縮窄門脈內徑，從而降低門脈壓力。其他單味益氣活血化瘀中藥黃芪、當歸、桃仁、川芎、三七等均具有改善肝臟微循環、逆轉肝纖維化、增強網狀內皮系統吞噬功能，提高機體的防御能力，促進肝細胞功能恢復及調節和維持機體的內在平衡等作用[27]。中藥復方運用藥物間的相互配伍作用在對PTH的治療上，能起到增效的作用，更是因其具有多成分、多靶點、多環節的特點，而被廣泛運用于臨床。肝病日久入絡入血，久病必瘀之理論，病邪深入臟腑，瘀血、痰濕、正虛同時并存，益氣活血化瘀在扶正的基礎之上改善微循環，增強肝內血液流量，促進肝細胞修復及新生的同時，有效降低門靜脈壓力，又使得機體正氣充足，脾胃健運。中期肝病講究一個“瘀”字，氣血同病，唐容川《血證論》云：“經髓之中既有瘀血踞住，則新血不能安行無恙，終必妄走而吐溢矣。故以去瘀為治血要法”，又云：“血止之后，其離經而來吐出者，是為瘀血，既與好血不相合，反與好血不相能，或雍而成熱，或變而為痔，或結癖，或刺痛，日久變證，未可預料，必亞為消除，以免后來諸患”[28]，故運用理氣活血化瘀消積以達攻補兼施之功效為肝硬化門脈高壓中期治療之關鍵。