血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶及甲胎蛋白對肝動脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌患者預(yù)后的影響

趙靈利，王 磊，張 裕，李婷婷

原發(fā)性肝癌(PHC)是全球高發(fā)的惡性腫瘤，且發(fā)病率和病死率呈逐年上升趨勢[1]。數(shù)據(jù)顯示，2012年全球惡性腫瘤中PHC發(fā)病率排名第六，病死率排名第二，而我國占全球肝癌新發(fā)和死亡總數(shù)的50%以上[2-3]。PHC發(fā)病早期無明顯臨床癥狀，將近80%的患者確診時已發(fā)展為中晚期，錯失最佳治療時機(jī)[4]，對此類患者采用肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療是延長生存時間的優(yōu)選手段。對于不同病情PHC患者采用TACE治療的預(yù)后生存情況不盡相同[5-7]。本文通過回顧性分析120例經(jīng)TACE治療PHC的臨床及隨訪資料，旨在分析血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)及甲胎蛋白(AFP)對TACE治療PHC患者預(yù)后的影響，為臨床預(yù)后評估提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年2月—2017年2月我院經(jīng)TACE治療的PHC 120例，其中男94例，女26例；年齡26～84(61.67±1.20)歲。按照BCLC分期標(biāo)準(zhǔn)均為B期階段；Child-Pugh分級：A級56例，B級64例。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合PHC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；均不符合手術(shù)切除指征而行TACE治療；均為首次入院接受檢查和治療。②排除標(biāo)準(zhǔn)：轉(zhuǎn)移性肝癌或出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移者；TACE治療后手術(shù)或靶向藥物治療者；合并充血性心力衰竭者，心功能大于紐約心臟學(xué)會分級2級；合并其他惡性腫瘤者；存在自身免疫系統(tǒng)疾病者；隨訪期間失訪病例；臨床及隨訪資料不完整或缺乏準(zhǔn)確性者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2治療方法 所有患者行TACE治療：治療前禁食6 h，穿刺區(qū)域進(jìn)行常規(guī)消毒和麻醉，采用Seldinger法穿刺插管，穿入腫瘤供血動脈，先用奧沙利鉑100 mg灌注化療，然后用雷替曲塞4 mg+碘油5～20 ml混合成乳化栓塞劑，碘油的劑量根據(jù)不同患者實際情況選取，最后用明膠海綿顆粒栓塞。

1.3觀察指標(biāo) 對納入本研究120例PHC的臨床及隨訪資料進(jìn)行整理分析。收集所有患者的性別、年齡、實驗室指標(biāo)、腫瘤情況、病史、生活史及隨訪3年生存情況，所有患者生存情況均從TACE治療結(jié)束第2天開始計算，直至患者死亡或隨訪截止，隨訪截止日期為2020年2月29日；隨訪方法為門診復(fù)查及電話隨訪。統(tǒng)計PHC的1、2、3年生存率，對不同GGT和AFP水平PHC患者的預(yù)后生存時間進(jìn)行分析，并比較不同性別、年齡、腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑、Child-Pugh分級、肝硬化、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、肝炎、飲酒史PHC患者3年總生存率的差異。采用連續(xù)監(jiān)測法檢測血清GGT水平，根據(jù)PHC患者TACE治療前血清GGT水平分為GGT升高組(血清GGT≥50 U/L)和GGT正常組(血清GGT<50 U/L);采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清AFP水平，以中位數(shù)424.85 ng/ml為分界點(diǎn)，將血清AFP≥424.85 ng/ml納入高AFP組，血清AFP<424.85 ng/ml納入低AFP組。

2 結(jié)果

2.1血清GGT及AFP情況 120例PHC中TACE治療前血清GGT升高87例，正常33例；治療前血清AFP≥424.85 ng/ml 92例，<424.85 ng/ml 28例。

2.2不同GGT和AFP水平PHC患者臨床特征比較 GGT升高組與GGT正常組的性別、年齡、腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑、Child-Pugh分級、肝硬化、肝炎、血清ALT、總膽紅素和白蛋白水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。高AFP組與低AFP組上述指標(biāo)比較差異也無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同GGT和AFP水平原發(fā)性肝癌患者臨床特征比較

2.3不同GGT和AFP水平PHC患者預(yù)后生存情況比較 120例PHC經(jīng)TACE治療后3年總生存率為14.17%。GGT升高組和高AFP組經(jīng)TACE治療后1、2、3年生存率分別低于GGT正常組和低AFP組(P<0.05)。見表2和3。

表2 不同GGT水平原發(fā)性肝癌患者預(yù)后生存情況比較[例(%)]

表3 不同AFP水平原發(fā)性肝癌患者預(yù)后生存情況比較[例(%)]

2.4影響TACE治療PHC患者預(yù)后死亡的單因素分析 Child-Pugh分級B級、肝硬化、血清GGT升高、高AFP及乙型肝炎PHC患者經(jīng)TACE治療后3年總生存率均明顯降低(P<0.05，P<0.01)。見表4。

表4 影響肝動脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌患者預(yù)后死亡的單因素分析(例)

2.5影響TACE治療PHC患者預(yù)后死亡的多因素分析 經(jīng)多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析，GGT升高、高AFP及肝硬化是影響TACE治療PHC患者預(yù)后死亡的獨(dú)立危險因素(P<0.05，P<0.01)。見表5。

表5 影響肝動脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌患者預(yù)后死亡的多因素分析

3 討論

PHC在臨床上以高惡化率及高病死率著稱，起病隱匿為該疾病主要特點(diǎn)，血液和淋巴系統(tǒng)是其早期向肝內(nèi)及遠(yuǎn)處播散轉(zhuǎn)移的主要途徑。絕大多數(shù)PHC患者合并慢性肝病或肝功能損傷，多種原因使大部分PHC患者錯失最佳手術(shù)治療時機(jī)，最終導(dǎo)致預(yù)后較差[9]。TACE是肝功能較好卻已失去手術(shù)機(jī)會PHC患者的較佳治療方案，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)速度快及安全性較高等優(yōu)點(diǎn)，對于無門靜脈主干癌栓的PHC患者而言，可明顯延長生存時間和改善生活質(zhì)量，但也有報道顯示，即使處于相同臨床階段的PHC患者采用TACE治療的預(yù)后情況也存在明顯差異[10]。

本研究結(jié)果顯示，120例PHC經(jīng)TACE治療后3年總生存率僅為14.17%，與既往相關(guān)報道結(jié)果基本一致[11-12]。而針對不同臨床特征患者預(yù)后生存分析可見，Child-Pugh分級B級、肝硬化、血清GGT升高、高AFP及乙型肝炎PHC患者經(jīng)TACE治療后3年總生存率均明顯降低。由此提示，除肝臟腫瘤本身病變的加重、損傷外，血清GGT及AFP變化也與TACE治療PHC患者的預(yù)后有著密切聯(lián)系。GGT是一種質(zhì)膜結(jié)合糖蛋白，在人體內(nèi)分布的常見組織器官為肝、腎、胰腺及腸，其中肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞是該蛋白存在于肝臟中的主要位置，故GGT在臨床上常被用于檢測肝臟疾病。但有研究顯示，血清GGT用于診斷PHC的特異度較低，而關(guān)于其是否能有效評估PHC患者預(yù)后的臨床價值尚需探討[13]。FABER等[14]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清GGT升高能夠預(yù)測患者的不良預(yù)后。JU等[15]報道，PHC手術(shù)患者病情進(jìn)展、預(yù)后復(fù)發(fā)及死亡均與血清GGT/ALT比值有著密切聯(lián)系，比值升高則病情進(jìn)展更快，血管侵犯越嚴(yán)重，隨之預(yù)后越差。常中飛等[16]研究證實，GGT是預(yù)測TACE治療PHC患者預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。而本文經(jīng)Kaplan-Meier法分析示，GGT升高組經(jīng)TACE治療后1、2、3年生存率低于GGT正常組，進(jìn)一步經(jīng)多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析發(fā)現(xiàn)血清GGT升高是影響TACE治療PHC患者預(yù)后死亡的獨(dú)立危險因素，故認(rèn)為可將其作為預(yù)測及評估TACE治療PHC患者預(yù)后的有效指標(biāo)。

血清AFP是臨床上診斷肝癌必不可少的檢驗指標(biāo)，是由胚肝細(xì)胞和卵黃囊合成的糖蛋白。曾有研究表明，AFP的升高在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及抵抗淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡中起著重要作用[17-19]。既往有OGAWA等[20]研究結(jié)果顯示，在經(jīng)射頻消融治療的PHC患者中，AFP水平的急劇上升是導(dǎo)致其無病生存率和總生存率降低的獨(dú)立危險因素。楊浩潔等[21]對采用TACE治療PHC患者的資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，血清AFP水平≥400 μg/L可顯著增加患者預(yù)后死亡風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，高AFP水平TACE治療PHC患者的生存率顯著降低，而經(jīng)多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型分析也證實了高AFP是影響TACE治療PHC患者預(yù)后死亡的獨(dú)立危險因素，故可認(rèn)為血清AFP水平的監(jiān)測在TACE治療PHC患者預(yù)后評估中有著重要意義。

綜上所述，TACE治療PHC患者的3年總生存率較低，而GGT升高及高AFP均為影響患者預(yù)后死亡的獨(dú)立危險因素，故在密切觀察病情的同時聯(lián)合監(jiān)測血清GGT與AFP水平變化更有利于預(yù)測和評估PHC患者預(yù)后情況。