醫用可降解材料的降解機理和應用前景

湯蘇陽　綜述　艾玉峰　審校

可降解材料在醫學上的應用帶來了治療技術的巨大進步。生物可降解材料已用于癌癥治療、疫苗培養、制造納米材料、增加血漿半衰期、自規則藥物釋放體系、矯形固定裝置和器官修復。然而,醫學應用中仍存在一些問題,例如聚合物降解過程中化學環境不斷變化,蛋白質、氨基酸類藥物和殘留細胞的穩定性、被降解聚合物機械強度下降過快、降解產物的濃度過高時出現毒性等。研究聚合物降解機理并控制降解過程是解決上述問題的關鍵之一,也是降解聚合物材料應用的基礎⁽¹⁾。ソ到獠牧鮮竊謔褂霉程中不斷降解或在使用后快速降解。降解時,聚合物鏈斷裂分解為齊聚物,最終成為小分子單體。齊聚物和小分子單體脫離聚合物引起的材料損失。聚合物降解有多種類型,如光降解、熱降解、機械降解和化學降解。所有聚合物在UV光和γ-射線作用下都會發生降解;對于生物降解材料,除可其應用于γ-射線下,否則這種降解作用是微不足道的;熱降解是非降解聚合材料的主要降解機理;在應力條件下機械降解是生物降解聚合物的主要降解方式之一,如不需拆除的手術縫線材料的降解,可通過水解或酶催化水解發生化學降解,后者常被稱為生物降解。タ山到餼酆銜锏慕到夤程非常復雜,水進入聚合物本體(有的伴有溶脹過程)引起化學降解,產生齊聚物及小分子單體;同時在聚合物本體中形成較多孔洞,改變了聚合物的微觀結構。而孔內pH值由齊聚合物和單體的酸堿性決定。最終齊聚物和單體的釋放使聚合物質量損失。ソ二十年來,隨著生物降解材料應用領域的擴大,生物可降解材料的研究也得到了飛速發展。可降解材料在醫學中成功的應用包括:外科可吸收縫線⁽²⁾、軟組織植入.⁽³⁾、骨固定材料.⁽⁴⁾、緩釋藥物控制系統以及制成胃腸道吻合套。新近用于神經修復和青光眼手術等.⁽⁵⁾。

1生物可降解材料的降解ド物可降解材料的降解主要以兩種方式降解:以水解方式被動斷裂和作用下主動水解,后者主要發生在天然聚合物如聚多糖、蛋白質(明膠和膠原)以及聚(β-羥基酸)等,這些物質可在相應的酶作用下降解。對大多數生物降解材料,特別是合成的聚合物材料,水解是降解的主要模式;聚合物化學鏈類型、pH值、共聚物組成和吸水率可影響其水解反應。聚合物降解過程中伴隨著一些物理和化學過程,如齊聚物或單體的結晶、pH值改變、分子量減小、機械強度下降、聚合物全降解、單體和齊聚物釋放,這些都可作為衡量聚合物降解的尺度;這些因素是相關的,但不一定具有相同的動力學過程。如聚(L-乳酸)降解過程中拉伸強度很快降低,而降解需要相當長的時間;同時水溶液中乳酸形成齊聚物也影響分子量的測定;單體釋放和降解過程動力學也不盡相同,不同聚合物降解和腐蝕參數不同。盡管如此,降解過程和影響因素還是有規可循的。

1.1化學鍵類型對降解的重要性ゾ酆銜鎦髁椿學鍵類型決定其水解速率。根據聚合物水解動力學數據,或以低分子量化合物(含有聚合物相同鍵型)水解動力學數據為根據,可將聚合物降解劃分為幾個等級。ニ狒和原酸酯最具降解活性,其次為酯鍵和酰胺鍵。但是這種分類方式不是絕對的,在催化條件下降解活性可發生改變,相鄰基團位阻效應和電場效應也影響降解過程。

1.2pH值對降解的影響pH值通過催化作用影響降解速率,多數聚合物都進行過pH值對降解影響的研究。例如,不同pH值下脂水解反應速率可相差幾個數量級,脂的水解可被酸性催化,也可被堿性催化。聚乙醇酸和乳酸-乙醇酸共聚物縫合線斷裂強度與環境pH值密切相關;在中性介質中強度最高,而在高pH值和低pH值環境降解較快,低pH值時降解產生羧酸,使pH值進一步下降,形成自催化降解。應用酸性或堿性賦形劑可控制聚合物水解速率,也可由內部pH值調整聚合物降解速率。

1.3組成對聚合物降解的影響ピ誥酆銜鎦髁粗屑尤氳詼種單體可影響聚合物結晶和玻璃化轉變溫度等性質。聚酸酐的降解同樣也受到組成的影響。

1.4吸水率對降解的影響ニ解反應是水與含官能團的活潑鍵之間的雙分子反應,疏水性聚合物吸水量少,降解速度慢;相反,親水性聚合物可吸收大量水分,降解速度快。所以在藥物釋放中吸水是重要指標。

2生物可降解材料的應用前景タ山到獠牧銑上述品種已在醫學中應用外,近年來研制的聚酐是最理想的表面降解聚合物材料。改變聚酐聚物單體中的比例,可制備降解1周至幾年的聚合物。美國公共機構復審委員會(IRB)和美國食品藥物管理局(FDA)已批準在美國33家醫院使用聚酐與亞硝基脲(一種抗腫瘤藥物)結合的藥片。在腦腫瘤手術后將此藥片埋植在手術部位,可有效提高藥物濃度,殺傷局部殘存的腫瘤細胞。現已有100多名患者接受此項治療,生命期比常規用藥者有顯著的延長。ト嗣且慚芯坑糜諞咼縭頭諾目山到餼酆銜鋝牧稀８貌牧轄到獠物既能刺激免疫反應又同時在較長時間內釋放抗原。現已研制了可水解的亞胺基碳鏈的酪氨酸或其衍生物組成的聚合物,可提供持續的佐藥物質。同時,作為抗原倉庫,在小鼠實驗中已取得滿意結果。ソ年在遺傳工程領域合成了許多使人感興趣的具有藥理學活性的多肽。但多肽和大分子藥物經口服無效。現研制的一種由乳酸一羥基乙酸共聚物和醋酸組成的注射微粒,可持續釋放多肽達30天。FDA已批準將該多肽控制釋放系統用于臨床。近年該系統用于前列腺癌治療,用于胰島素、生長素和血管形成刺激因子的控制釋放,類似的釋放系統也正用于子宮內膜異位和其它疾病的治療。ピ謐櫓工程學領域可降解材料的應用有飛速的進展。如用聚乳酸等材料制備的新生軟骨、角膜上皮細胞在聚乙烯醇材料上種植、聚羥基乙酸表面胚胎上皮細胞生長后用于皮膚移植等。聚β羥基苯酯(商品名Biopol)做為無需拆除的外科縫線和敷料,生物工程中的細胞外基質,顯示出其巨大的應用前景。目前研究主要側重在轉基因菌株生產成本較低的聚β羥基丁酯(PHB)使生產費用更加低廉。プ凵纖述,生物可降解材料具有廣泛的應用和發展前景,在未來的10年將涉及醫學的各個領域,并將取得突飛猛進的發展。進一步深入研究生物降解材料及其降解產物,研究其結構特征、性質、轉歸以及對機體的影響,將是重要的課題;這將有利于可降解材料的利用和開發,有利于我國對生物可降解材料學科的進一步發展。

參考文獻

1Nicholas A.New challenges in biomaterials.Scienee.1994;263:1715

2Bourne RB.In vivo comparision of four absorbable sutures:Vicryl,Dexonpius,maxon and PDS.Canad J Surh.1988;31;43

3Shich SJ.Prerliminany chanacteinzation of bioresorbable and nonresorbable synthetic fibers for the repair of soft tissue injury.J Biomed Mater Res.1990;24:78

4Bastman O.Biodegradable internal fixation for malleolar fractures.J Bone J S urg1987;69B:61

5Pollok JM.Future materials for to surgery semin pediatr Surg,1996;5(3):191

6S.J.Holland,Am Jolly.Polymer for biodegradable medical devices.Biomateri 1990;ll,April206

7Tabahisa lwata et al.Visubliyation of Enzymatc Degradation of Poly〔(R)-3-hydroxybutyrate〕single crystals by an Extracellular PHB Drplymerase Macnomolecules1997;30:833

8Kohn J et al.Single-step immuniyalion using a controlled release,biodegradable polymer with sustained abjuvant activity.J Immunol Metod,1986;95:31

9Brow L,et al.Controlled release of insulin from polymer matrice control of diabetes in rats.Diaberes 1986;35:692

10Freed LE,et al. Compostion of cell瞤olymer cartilage implants.Biotecnology and/Bioengineermy 1994;43:605

11Langer R et al.Tissue engineening.Science.1993;260:920

12郭秀君,于昕.一種新型生物塑料(PHB)的研究進展和開發前景.生物醫學工程進展.1997;l: 561～565

收稿日期1999-07-15

編輯/姜如蓉