“乙肝首選藥”賀普丁到底還能用嗎

趙　黑

“賀普丁真的那么可怕嗎”、“我們到底還能繼續用賀普丁嗎”……

自從有媒體對賀普丁的安全性提出質疑之后，編輯部收到了大量讀者來信來電，以上那些疑問和恐慌情緒頻頻出現在字里行間。賀普丁，這種曾經被譽為“乙肝治療史上的突破性革命”的藥物，究竟怎么了？

2003年，由我國自行研制的治療性乙肝疫苗問世。這意味著今后我國將可能采用該治療性疫苗和抗病毒相結合的方法來治療乙肝，此舉將大大提高乙肝的治愈率。這在乙肝病毒攜帶者達1.3億的中國，無疑是一個振奮人心的消息。對于患乙肝的朋友來說，2003年似乎是利好的一年。

然而就在時間將要跨入2004年的時候，南方某知名大報以較大的篇幅刊登的一篇文章卻令這些乙肝患者的好心情沒能持續太久。文章報道了一名在讀的醫學博士使用賀普丁治療其自身的乙肝，并最終致死的的事件。

一石激起千層浪。文章見報后立即有讀者與本刊編輯部聯系。他們或是打電話，或是來信，紛紛詢問道：“賀普丁不是乙肝治療的首選藥嗎，為什么會出現這樣的情況呢？”為此，本刊記者專程采訪了復旦大學華山醫院傳染病科主任翁心華教授和第三軍醫大學附屬西南醫院感染病專科分院院長王宇明教授，請他們來回答這些讀者的疑問。

一場沒有贏家的官司

在那名身患乙肝的年輕醫學博士離開人世后兩年，他的家人把賀普丁的生產廠家以及銷售公司推上了被告席。

根據那家南方報紙的報道，在2000年連續使用賀普丁后，這名身患乙肝的醫學博士出現了頭暈、惡心以及嘔吐等一系列的不良反應。不過，因為該藥說明書上寫著“患者對本品有很好的耐受性，常見的不良反應有上呼吸道感染樣癥狀，頭痛、惡心、身體不適、腹痛和腹瀉，癥狀一般較輕并可自行緩解”的字樣，使得這名醫學博士并沒有停藥。

另一個不敢停藥的原因源于說明書上的另一句話：“少數患者停用本品，肝炎病情可能加重”。在猶豫中醫學博士繼續使用著賀普丁，而病情也繼續加重；在收到醫院的病危通知書后，經過專家們的幾番爭論，病人終于停止使用賀普丁。但為時已晚，年輕的醫學博士終于因為肝功能衰竭、上消化道大出血而與世長辭。

死者的哥哥同樣是一名醫學博士。經過長期的材料收集，這個年輕人認為：賀普丁的生產廠商在藥品說明書中隱瞞了賀普丁可能出現的嚴重不良反應，以至于患者乃至醫生在賀普丁的使用上更容易陷入一些誤區。

2003年9月，成都市中級人民法院已經兩次開庭審理此案。至今，第三次開庭的時間尚未確定，案件最后的結果也尚無定論。可以肯定的是，無論案件的結局如何，這場官司都不會有真正意義上的贏家。年輕的醫學博士已經不能復生，而全國仍有50余萬慢性乙肝患者正在服用賀普丁。這些慢性乙肝患者以及數以億計的乙肝病毒攜帶者和他們的家屬更加關心的是：以后還能放心的使用賀普丁嗎？

關于賀普丁的幾個問題

1.賀普丁是什么藥物

廣大的患乙肝的朋友對賀普丁這種藥物恐怕早已經耳熟能詳，但是對于普通民眾而言，除了或多或少知道賀普丁可以用來治療乙肝外，可能未必很清楚地了解賀普丁是怎樣的一種藥物。對此，王宇明教授解釋說：“賀普丁是核苷類抗病毒藥物拉米夫定在中國的商品名（為了閱讀方便，以下統一使用拉米夫定的商品名賀普丁），是第一個經美國食品藥品管理局（FDA）和中國食品藥品監督管理局（SFDA）批準的口服抗乙肝病毒藥物。通過體外實驗、國內外廣泛的臨床試驗和上市后認證，賀普丁被證實療效確切，耐受性好，便于服用（口服），且一般病人在經濟上尚可承受。”

翁心華教授補充說：“這種藥物于1998年12月在中國被授予一類新藥，1999下半年我國國家藥品監督管理局正式批準該藥在中國銷售，主要用于治療慢性乙型肝炎。自2000年以來，它一直被列在《中國國家基本藥物目錄》中。目前賀普丁在全球80多個國家合法注冊并被廣泛應用，成千上萬的慢性乙肝患者從賀普丁治療中獲益，許許多多患者的生命得到了延長和挽救。”

王教授指出：在全球乙肝治療領域最具醫學權威的亞太區的專家共識及美國肝病學會專家共識等治療指南中，賀普丁一直是公認的慢性乙型肝炎一線治療藥物之一。

2、賀普丁的問世，為什么被認為是“治療乙肝的突破性革命”，并成為很多人眼里治療乙肝的首選藥物？它在乙肝的治療中發揮了什么作用？

在賀普丁問世之后，很快被認為是“治療乙肝的突破性革命”。這是為什么呢？王宇明教授說：“在過去，乙型肝炎的治療方法主要是對癥治療，以保肝和降轉氨酶（丙氨酸氨基轉移酶，英文縮寫ALT）為主。但是這些治療不能針對乙肝病毒，故以后仍反復發作，容易形成‘肝炎-肝硬化-肝癌三部曲。”

“隨著醫學的發展，慢性乙肝的治療已經到了對因治療即抗病毒治療的時代。在最近的10年里，只有2種全球公認的治療慢性乙型肝炎的有效方法，一種是α-干擾素治療，另一種就是以賀普丁為代表的核苷類藥物。”

“乙肝病毒的‘傳宗接代靠的是病毒自身的復制，而病毒復制的關鍵在于病毒自身的遺傳物質。在這些遺傳物質中，有一種非常重要的物質叫做脫氧胞嘧啶核苷（dCTP）。賀普丁的抗病毒機制正是用藥物自身的核苷類似物來取代病毒遺傳物質中的脫氧胞嘧啶核苷，來達到干擾病毒遺傳物質合成的目的。用通俗的話來講就是‘以次充好，從而使乙肝病毒不能復制下去。”

翁心華教授表示：臨床試驗數據表明用賀普丁治療一年以上能持續抑制乙肝病毒，使多數病人的乙肝病毒核酸（HBV-DNA）陰轉，轉氨酶恢復正常，但乙肝病毒e抗原（HbeAg）轉陰作用不夠突出，其血清轉換率僅約17％。不過，隨著治療時間延長，乙肝e抗原血清轉換率可逐漸增高。長期研究表明，乙肝e抗原血清轉換率從治療1年后的17％提高到治療3年后的40％，且大部分可穩定存在。通過肝組織學研究發現，賀普丁可顯著改善肝臟炎癥，阻止或減慢肝纖維化的發展，并可延緩疾病進展，降低乙肝相關并發癥和肝癌的發生率。

通過在中國和世界其他國家廣泛的臨床認證，賀普丁被證實療效確切，安全性高，便于服用（口服），而且一般病人經濟上尚可承受（比α-干擾素治療便宜得多）。故而，賀普丁的問世被稱為是“治療乙肝的突破性革命”。

不過，王宇明教授特別指出：由于迄今對乙肝病毒尚無類似抗生素治療細菌感染那樣的特效藥，所以雖然賀普丁治療慢性乙肝顯示了良好療效，但我們對“治療乙肝的突破性革命”不能理解為乙肝治療獲得了完全突破和成功。而稱“慢性乙肝已被攻克”尚言之過早。

3、賀普丁的主要適應證是什么，哪些人、什么情況下可用賀普丁，怎么用，用多長時間？

王宇明教授介紹道：根據賀普丁的說明書和《2003年拉米夫丁臨床應用專家共識》（以下簡稱《專家共識》），賀普丁適用于轉氨酶升高和病毒復制活躍的、肝臟有代償功能的成年慢性乙型肝炎患者。不過，具體治療方案需要視病人病情的不同由專科醫生診斷后確定。隨著國際上有關研究發展，賀普丁的適應證已擴大到兒童、重癥肝炎及失代償性肝硬化及伴免疫缺陷的慢性乙肝患者。

翁心華教授指出：賀普丁的成人標準用法為每日1次，每次100毫克（即1粒）。療程一般為1年，但欲較為徹底地抑制病毒，避免復發，達到完全應答（即ALT正常，HBeAg及HBV-DNA陰轉）尚須繼續鞏固半年，故實際應用常達2～3個療程以上。

4、賀普丁可能引起哪些不良反應，哪些人需要慎用賀普丁，孕婦、兒童乙肝患者能服用賀普丁嗎？

兩位專家表示：國內外的臨床試驗和上市后使用經驗表明，多數患者對賀普丁有良好的耐受性。最常見的不良事件為不適和乏力、呼吸道癥狀、頭痛、腹部不適和疼痛、惡心、嘔吐和腹瀉。在眾多的臨床試驗中，不良事件的發生率在賀普丁組和服安慰劑組的病人中都相似，說明該藥副反應很小。不過，以下幾種癥狀均不是賀普丁的最佳適應證，最好不使用賀普丁。

慢性無癥狀乙肝病毒攜帶者

此類人群多數轉氨酶正常，沒有癥狀。此時不管有無病毒復制指標（“大三陽”或“小三陽”），都不宜服用賀普丁。原因是賀普丁對無肝功能損害和無臨床癥狀的乙肝病毒攜帶者并無療效，一旦服用后便不能隨意停藥，如停藥會立即反彈。因此，除非經肝穿刺肝活檢證實有慢性肝炎病理改變，否則不能用賀普丁治療慢性無癥狀乙肝病毒攜帶者。

兩位專家特別指出：目前，慢性無癥狀乙肝病毒攜帶者服用賀普丁的現象相當普遍。這樣既浪費了藥物，又浪費了錢財，非常劃不來。

急性重型肝炎或急性肝衰竭

這類病人病情危重、來勢兇猛，此時對病人生命的最大威脅是肝功能衰竭。因此，此時應該采取的主要措施并不是抑制病毒的復制，甚至有的病人并無病毒復制指標。依據“緩則治其本，急則治其標”的原則，這時最重要的是支持療法，如輸入新鮮血漿、白蛋白、人工肝支持療法等。

慢性乙肝的急性發作

如果轉氨酶大于正常值上限10倍以上、有明顯黃疸，或血清膽紅素大于85.5微摩爾／升，則暫時不宜服用賀普丁或其他抗病毒藥，而應以護肝、退黃、降酶治療為主，待病情緩解后才可給予賀普丁。盡管賀普丁不像干擾素那樣對免疫功能有強烈影響，但在肝炎急性發作期，為防止免疫損傷，不用是上策。

患慢性乙肝后妊娠或妊娠后感染乙肝

以上兩種情況的孕婦都不應使用賀普丁，其主要原因是目前賀普丁對胎兒的影響尚未明了。雖然已有初步臨床驗證證實孕婦服用賀普丁也是安全的，但該適應證未被批準，因此仍不可使用。

兒童乙肝患者

賀普丁治療兒童慢性乙型肝炎目前已經美國被FDA批準。最新的“亞太共識”也提出賀普丁可用于治療兒童慢性乙型肝炎。根據國內賀普丁治療12～16歲的慢性乙型肝炎患者的四期臨床研究，其療效與成年患者相似。另外，國內對賀普丁治療12歲以下兒童慢性乙型肝炎的臨床研究尚未系統進行，供體重較輕兒童使用的賀普丁口服溶液也尚未被SFDA批準在國內上市。因此總的來看，賀普丁對這部分兒童患者治療目前不宜實行。

我們還能用賀普丁嗎

在本刊接收到的大量讀者來電來信中，問得最多也最直接的一個問題是：“我們到底還能使用賀普丁嗎？” 、“我們該怎么辦，是繼續服藥還是停止？”面對這樣一個壓得眾多乙肝患者和他們的家屬夜不能寐的沉重問題，記者請教了專家。

是否因為賀普丁有這樣的副作用，就應該摒棄這種有不錯療效的藥物？如果摒棄了賀普丁，我們有沒有更好的選擇呢？

王宇明說：“要回答這個問題，首先應弄清楚賀普丁的副作用是什么？有多大？與其療效相比，是否弊大于利？根據目前的全球的臨床資料顯示，賀普丁的副反應很輕，它的主要缺點有二：

首先，隨著使用賀普丁治療慢性乙肝時間的延長，在部分患者中可檢測到乙型肝炎病毒的YMDD變異株。研究表明在未經賀普丁治療的慢性乙型肝炎病毒感染者中，也可檢測到YMDD變異株；藥物將敏感株抑制下去，YMDD耐藥株就成了優勢株。一般來說YMDD變異株復制力不強，繼續使用賀普丁治療大多數仍可獲益。

其次，賀普丁達到完全應答（可理解為療程結束，生化學、病毒學和血清免疫學所有指標均恢復正常時）的病人有10％～20％病人可復發，未達到完全應答者停藥后更易發生反復。”

翁心華教授也明確表示：“我們認為不應該摒棄賀普丁。”賀普丁是美國FDA批準的3種治療乙肝的藥物之一（另2種是干擾素和阿地福韋），其療效和安全性都是經過嚴格檢驗的。我國已批準的抗病毒治療藥物主要有3種：干擾素、賀普丁及苦參素。其中，賀普丁的抑制病毒DNA的作用最快最強，并且具有服用方便的特點，因而它在臨床中應用也比較廣泛。干擾素治療慢乙肝療效確切，然而其副反應較多，且須注射用藥，不大方便。另外，干擾素不能用于治療失代償性肝硬化，還可發生耐藥和反復。苦參素的抗病毒作用與干擾素及賀普丁皆有差距，單用時更是如此。

綜上所述，身為國家賀普丁臨床應用專家小組成員的王宇明教授指出：“目前，國內外專家較為一致的意見是，賀普丁有耐藥和復發兩大缺點（不應稱之為藥物副反應），但仍不失為迄今為止最好的抗病毒藥物之一。換言之，如果摒棄了賀普丁和干擾素，就沒有更好的選擇。因此，當前的爭議，不應是用不用賀普丁，而是如何揚長避短的問題。事實證明，掌握了賀普丁應用技巧的專家，所獲療效大不一樣。關鍵在于把握好適應證、治療時機（有時是停藥后的再治療時機）、療程、治療結束后隨訪觀察等。有時，還須考慮與干擾素或阿地福韋的聯合或序貫療法，以降低耐藥病毒的產生。”

如果繼續使用賀普丁，怎樣做才能夠保護自己的健康而不受傷害呢？

治療慢性乙肝應在專科醫生的處方和指導下進行，無論治療過程還是結束治療后，定期監測和隨訪是不可缺少的重要組成部分。監測和隨訪的時間應根據病情，由專科醫生決定。慢性乙肝患者開始服用或停用賀普丁都必須在專科醫生的指導下進行。任何擅自停藥，均可造成病情的波動而危害健康。

兩位專家還特別提醒廣大讀者朋友，有兩點應加以特別警惕：一是近年不實廣告及冒牌專科醫院或診所甚為泛濫，其主要目的是推銷自產藥品，有時也用賀普丁，以快速抑制乙肝病毒，以便讓病人信服，但因療程不足，一經停藥，很快反復。二是盡管賀普丁是處方用藥，但當前管理上十分混亂，買藥用藥十分隨意；同時，假藥也乘虛而入，貽禍百姓。

那么，乙肝病人怎樣做才能保護自己的健康呢？帶著這個問題，本刊記者走訪了曾經在2001年和2003年先后兩次起草《拉米夫定臨床應用專家共識》的肝病專家、第二軍醫大學附屬長海醫院感染科主任萬謨彬教授。萬教授結合自己多年的臨床經驗建議，為了保護自身健康，乙肝患者要注意以下5點

◆在使用賀普丁前應與醫生充分溝通，明確自己是否需要服用這種藥。要明白賀普丁的治療對象主要是有病毒復制和肝功能異常的慢性乙肝病人。

◆了解使用賀普丁治療乙肝的總療程至少一年，有的病人需要2～3年甚至更長時間。要結束療程必須得到醫生認可，切勿擅自停藥。

◆使用賀普丁期間，一定要按時服藥。建議在每天清晨服藥，這樣容易養成習慣，避免遺忘。萬一漏服，應于當天補上。

◆無論是在治療過程中還是在治療結束后，都應定期到醫院復查。一般是起初每月1次，以后每3個月1次，常規檢測的項目包括肝功能、乙肝病毒DNA和“兩對半”，目的是讓醫生隨時掌握治療效果，必要時調整治療方案。

◆對病毒變異要有正確的認識，既不能掉以輕心，也不要過分緊張。

專家簡介：

王宇明：教授、主任醫師、博士生導師，國家拉米夫定臨床應用專家小組成員。現任全軍感染病研究所所長、重慶市肝病研究所所長及第三軍醫大學附屬西南醫院感染病專科分院院長。兼任中華醫學會感染病分會主任委員、中華醫學會病毒學全國委員兼理事、中華感染病學分會肝衰竭及人工肝學組副組長、全軍感染病專委會副主任委員、重慶市醫學會感染病專委會主任委員等職。

翁心華：教授、主任醫師、博士生導師，現任復旦大學醫學院附屬華山醫院傳染病科主任。兼任中華醫學會感染病分會主任委員、內科學會副主任委員、上海醫學會傳染病學會名譽主任委員、上海醫學會內科學會及熱帶病與寄生蟲病學會副主任委員、《中華傳染病雜志》主編、《中華內科雜志》編委等職。