肝癌，還那么可怕嗎？（下）

湯釗猷

21世紀肝癌治療的圖景(2)

現在，肝移植已經成為大家共知的一種療法。也許有人要問，今后，肝移植會不會取代手術切除成為肝癌的常規治療方法呢?我看不會。首先應該肯定肝移植在肝癌治療中的地位。現在比較一致的看法是，肝移植只適合于小肝癌。和切除相比，由于肝癌的位置以及肝功能不好而切除不徹底或無法切除者，肝移植的復發較少。對于大的肝癌，一致認為肝移植并不適用。因為大的肝癌大多數癌細胞已經播散到其他地方，加上肝移植后要用免疫抑制劑以防止排斥，使肝癌更容易復發。對于肝癌來說，肝移植不會取代手術切除主要是由于：第一，肝移植的手術風險比切除大。第二，肝移植后使用的免疫抑制劑可促進腫瘤復發。第三，我國每年有十幾萬肝癌病人，而供肝來源有限。第四，由于肝癌大多有乙型或丙型肝炎的背景，肝移植后這些肝炎還可復發，為了抑制肝炎的復發，要長期不斷地用藥。第五，進行肝移植，在美國約需25萬美元，在我國至少也需25萬元人民幣，而且患者基本上是終生維持用藥，這在肝癌高發的發展中國家是難以承受的。

今后，會不會有好的治療肝癌的藥物呢?現在報紙上登載的可以治療肝癌的“藥物”不少，但真正經過科學驗證的不多。國際上目前強調“以證據為基礎”。對不能切除的肝癌，有人綜合分析了37個隨機分組臨床試驗，只有經導管化療栓塞、三苯氧胺和干擾素3種療法有小的或不肯定的療效。另外，一位學者對晚期肝癌進行30個隨機分組試驗分析，結果提示氟尿嘧啶、阿霉素和動脈內化療均無效，干擾素和經皮穿刺做瘤內乙醇注射的療效尚不肯定，三苯氧胺的療效仍有爭議。

關于肝癌的全身化療，以往的記錄是令人失望的。因為多數化療藥物既殺傷腫瘤，也損害機體。但最近有學者將全身化療和干擾素合并應用，卻發現少數不能切除的大肝癌可以縮小到能夠切除，而且切下來的少數標本，已經找不到殘余的癌細胞。有人發現，干擾素可以使癌細胞對順鉑這種化療藥物更敏感，我們則看到干擾素可抑制肝癌的血管生成。在動物試驗中，確實看到干擾素和順鉑合用的效果要比單用順鉑好。另外，近年新的氟尿嘧啶前體藥值得重視，如氟鐵龍和xeloda就屬于這類前體藥。這類藥經過一些酶的作用，可以被轉化為氟尿嘧啶。惡性程度高的肝癌細胞，這類酶也高。因此，應用這類前體藥后，就會使有這類酶的肝癌細胞被轉化為能殺滅癌細胞的氟尿嘧啶。更重要的是，今后，將會出現更多的“分子靶”，針對這些分子靶制成的新藥將不同于過去的化療藥物。

此外，在與癌做斗爭中，還出現了一些新的思路。例如，全反式維甲酸可以治療急性早幼粒性白血病，它的原理是使癌細胞“改邪歸正”，醫學上稱為“誘導分化治療”。同樣，對這類白血病，還可以用砒霜治療，因為砒霜(三氧化二砷)可“誘導癌細胞凋亡”。因為癌之所以能日長夜大，是由于癌細胞增殖多而凋亡少，如果能使癌細胞恢復本來的凋亡，問題也就得到了解決。這一新思路在今后對肝癌治療肯定有重要啟發。

盡管基因治療將會有很大的發展，但由于肝癌是多因素、多階段形成的，而且肝癌細胞遺傳特性是呈動態變化的，所以，肝癌的綜合治療將是一個長遠的趨勢。20世紀的最后20年，通過對不能切除的肝癌縮小后切除的研究，已逐步形成了一些綜合治療的模式。例如，肝動脈結扎合并插管以及縮小后的序貫切除就是一個很好的綜合治療模式。經導管化療栓塞縮小后序貫切除則是另一可取的模式。在縮小療法中，化療栓塞合并瘤內無水乙醇注射已證明比單一治療好。化療栓塞合并局部放射治療的縮小效果也很不錯。在生物治療方面，同樣也主張多種生物治療劑的聯合應用。綜合治療之所以重要，是由于這是在找到特異的療法前可以有效提高療效的重要途徑，臨床醫生在這一方面是可以大有作為的。

肝癌研究的最重要戰役

生了癌，如果癌不轉移，就變成良性腫瘤。肝癌預后之所以差，一是難以早期發現，二是缺乏有效的治療，三是手術切除后轉移復發率高。肝癌根治性切除后的5年內復發率高達60％，為此，肝癌轉移復發的研究已引起廣泛的重視。肝癌的肝內復發一是“肝內移植”，另為多中心發生，即另外長出一個新的肝癌。前者的關鍵是肝癌的“侵襲性”。肝癌復發轉移的研究是一個系統工程。臨床方面要解決三大問題：一是如何預測肝癌切除后是否容易復發轉移，二是一旦復發轉移有什么好的治療方法，三是怎樣能夠預防復發轉移。

以前研究肝癌的診斷指標，主要為回答“是不是肝癌”，而今后還要回答某一病人所患的肝癌惡性程度是高還是低。肝癌的診斷最早是細胞水平的病理學診斷，后來檢測血中的甲胎蛋白可以診斷肝癌，這是蛋白水平的臨床診斷。隨著醫學影像學的進步，使臨床診斷水平大大提高。而21世紀基因水平的診斷將進入臨床，那時不僅可以回答“是不是肝癌”，還可以回答所患肝癌的惡性程度高不高。我這樣說并非毫無根據，實際上，現在通過檢查病人血液里的一些“生長因子”便已經可以大體上回答這個問題。例如，肝癌要長大，必須有血液供應，要供應血液就需要有血管，而“血管內皮生長因子”就可以促進血管生成。如果病人血中這一物質含量高，那么，大體上這位病人的肝癌即使開刀，后果也不會太好。另外，也可以通過檢查手術切除的標本來預測病人的預后。例如，切下來的小肝癌用一種抗體染色可以使腫瘤血管顯示，在顯微鏡下看，如果這個肝癌的“微血管密度”很高，那么，這位病人生存5年的機會就可能要比微血管密度低的病人低一倍。現在，這類指標已經不少，可惜準確性還不夠高。今后，將有一些準確性高的指標成為臨床的常規。

關于復發的治療，我們早在1984年就曾報道，根治性切除后用AFP監測可發現亞臨床期復發，再切除可明顯延長生存期；至今已有多例病人接受復發的再切除，從第一次手術算起，約50％病人生存5年以上。但最理想的還是預防。可惜到現在為止，各種預防措施只能是減少或推遲復發。因此，預防復發是我們在21世紀需要解決的重要任務。

為了找到有效預防復發的措施，就需要從實驗研究人手，這是一場硬仗。首先要研究的是癌細胞到底出了什么問題。現已知道，癌細胞和正常細胞的不同主要在“遺傳特性”，也就是基因方面。全世界為此已做了大量的工作，可惜還很少發現和肝癌有特別聯系的東西。我們只看到，通常大的肝癌惡性程度要比小的肝癌略高。這也說明癌細胞的遺傳特性是在不斷變化的。不久前，我們看到肝癌細胞的第8對染色體的短臂缺失可能和肝癌轉移有關，說明第8對染色體的短臂可能有“抑癌基因”。

癌的轉移好比三國演義中關羽“過五關斬六將”。首先是癌細胞能夠互相不粘起來，而且還能將細胞外的“基質”消化，從而“穿墻而過”；然后進入血管，進入血管后又能抵擋人體衛士的消滅；最后到達要轉移的目的地；這時如果沒有血管生成，這個轉移病灶還無法長大，于是，癌細胞又施展各種招數，使血管生成；這樣轉移灶長大，最終置病人于死地。現在，科學家已在上面所說的各個環節中找到不少線索。如果能阻斷其中的某一個環節，癌細胞的轉移可能就會夭折，尤其是阻斷血管生成這一環節，則對各種癌都適用。在20世紀的最后一二十年，人們已設計了多種對策。但病人不能做試驗，必須有和肝癌病人十分相似的動物模型。我們費了九牛二虎之力，終于建成在肝內、肺和淋巴結轉移率極高的裸鼠模型。將這個模型的癌接種到裸鼠的角膜里，這種癌可以誘導出很多新生血管，而低轉移模型的癌誘導的新生兒血管很少。另外，還建成接種在裸鼠肝臟出現肺轉移的高轉移潛能人肝癌細胞系。以上兩個模型都屬國際上首例。有了這種模型，就可以用它來試驗各種“干預”的措施，包括改變肝癌細胞遺傳特性的措施和抑制新生血管的措施。比如，發現內皮抑素有用，如果和化療藥物，如順鉑合用，效果更好。又如，臨床常用的干擾素也有預防裸鼠肝癌切除后復發的作用，它的作用也和抑制血管生成有關。這些都給臨床帶來新的希望。

展望未來，隨著人類基因組計劃以及后基因組計劃的迅速進展，肝癌的最終被攻克是可以預期的。但由于肝癌發病上的多因素、多階段的特點，進展將是漸進的，經濟也將成為制約其進展的因素。肝癌篩查仍是提高肝癌預后的重要一環，篩查的運行機制將是“瓶頸”，預期將出現多種早期發現方式的并行。肝癌診斷的含義將拓寬，預后指標將成為重要的研究對象。外科仍將在肝癌治療中占重要地位，其作用還可能因其他療法的進步而賦予新的生命力；在小肝癌的治療上，外科可能部分被局部治療所取代；在大肝癌的治療上，隨著縮小療法的進步，縮小后切除的作用將上升；由于預防轉移復發研究的進步，外科療效將有較大幅度的提高；微創外科將得到選擇性的應用；肝癌肝移植的作用將緩慢上升。局部治療仍將有較大發展，前體藥和化療新的分子靶是重要的方向，生物治療將發揮更重要的作用，綜合治療將是一個長期的方向，術后預防復發轉移的研究將成為一個較長遠的研究重點。

(編輯祝健)