Ｏｐ１８／ｓｔａｔｈｍｉｎ信號(hào)調(diào)控的研究進(jìn)展

摘 要：Op18/stathmin是一種小分子磷蛋白，通過(guò)整合體內(nèi)外不同信號(hào)影響微管動(dòng)力學(xué)變化，從而影響細(xì)胞周期，與細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化等密切相關(guān)；對(duì)腫瘤細(xì)胞惡性表型的維持、轉(zhuǎn)移與侵犯等也都至關(guān)重要，是一個(gè)有望在腫瘤治療上取得突破的，非常重要的潛在靶標(biāo)。

關(guān)鍵詞；Op18/stathmin；微管；細(xì)胞周期；信號(hào)傳導(dǎo)

中圖分類號(hào)：R318 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1007－7847(2007)03－0195－05

Op18/stathmin最初被認(rèn)為是一種傳導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)的磷酸化蛋白質(zhì)，在淋巴瘤中以及在增殖性的乳腺癌細(xì)胞中高表達(dá)，Op18/stathmin屬于一類負(fù)調(diào)節(jié)微管動(dòng)力學(xué)，伴隨磷酸化復(fù)合物形成的17kD胞漿蛋白，集成傳遞不同細(xì)胞信號(hào)通路，由于它是在不同實(shí)驗(yàn)室被獨(dú)立發(fā)現(xiàn)的，所以被叫成不同的名稱如p17、p18、p19、19K、pp20、Op18、外胚層素、前體素、LABl8、Op18/stathmin。

Op18/stathmin相關(guān)蛋白包括在神經(jīng)系統(tǒng)高表達(dá)的SCG，SCGlO，SCuP，RB3及其變異體RB3′，RB3″，主要分布于高爾基體，是神經(jīng)元特異性的膜相關(guān)蛋白，它們均含有一個(gè)類似Op18/stathmin高度同源區(qū)(stathmin樣區(qū)，SLD)，Op18/stathmin家族相關(guān)蛋白質(zhì)都能使微管失穩(wěn)定，磷酸化負(fù)調(diào)節(jié)微管失穩(wěn)定活性。

本文主要介紹關(guān)于Op18/stathmin信號(hào)調(diào)控的研究進(jìn)展，并闡明其在腫瘤發(fā)病機(jī)制中的意義。

1 Op18/stathmin調(diào)節(jié)微管動(dòng)力學(xué)的作用機(jī)制

微管由不斷聚合／解聚的α/β微管蛋白異源二聚體構(gòu)成，Op18/stathmin通過(guò)兩種機(jī)制使微管失穩(wěn)定，這種動(dòng)力學(xué)失穩(wěn)定性主要依靠聚合與微管蛋白解聚轉(zhuǎn)換實(shí)現(xiàn)，有絲分裂間期，微管相對(duì)長(zhǎng)而穩(wěn)定，動(dòng)力學(xué)變化較慢，進(jìn)入有絲分裂期，間期的微管陣列解聚，接著重新聚合成紡錘體，微管變?yōu)榫哂懈叨葎?dòng)力學(xué)活性，

微管解聚與聚合發(fā)生在微管末端，Op18/stathmin主要作用于微管“+”末端(微管主要的生長(zhǎng)點(diǎn)，“－”末端黏附于中心體)，Op18/stathmin通過(guò)捕獲微管蛋白異二聚體和減少游離的微管蛋白的濃度，減慢微管末端的聚合速度實(shí)現(xiàn)，Op18/stathmin捕獲游離微管蛋白與解聚微管蛋白的功能區(qū)是分離的，清除Op18/stathmin的C-末端(△100-147)發(fā)現(xiàn)Op18/stathmin不再能捕獲微管蛋白但能繼續(xù)刺激微管聚合，截?cái)郞p18/stathmin的N-末端(△5-25)，Op18/stathmin喪失促進(jìn)微管聚合活性，卻能捕獲微管蛋白，因此，Op18/stathmin存在兩個(gè)不同的調(diào)節(jié)微管動(dòng)力學(xué)的功能區(qū)。Op18/stathmin N-末端有白發(fā)的活性，過(guò)表達(dá)N-末端能導(dǎo)致間期微管失穩(wěn)定，細(xì)胞阻滯于中期，伴隨致密的短微管，電子顯微鏡與數(shù)字影像分析發(fā)現(xiàn)，是以T2S復(fù)合物形式與微管蛋白相互作用，即2mol微管蛋白結(jié)合1mol的Op18/stathmin，磷酸化Serl6與Ser63的Op18/stathmin結(jié)合游離微管蛋白能力減低，喪失解聚微管能力，其它的磷酸化位點(diǎn)的組合也能減少其失穩(wěn)定微管活性。

2 細(xì)胞內(nèi)、外信號(hào)依賴的Op18/stathmin信號(hào)通路的調(diào)控

2．1 MAPK對(duì)Op18/stathmin信號(hào)調(diào)控

野生型與突變型Op18均能結(jié)合一系列激酶，這些激酶涉及兩個(gè)不同的脯氨酸導(dǎo)向的家族，能被生長(zhǎng)因子受體激活的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和細(xì)胞周期素依賴激酶(CDK)，Op18/stathmin可能是受體與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期激酶的共同底物，研究顯示它們分別優(yōu)先作用于的Ser25與Ser38磷酸化作用位點(diǎn)，抗原受體刺激通常作用于的Ser25磷酸化作用位點(diǎn)。

MAPK為連接外界信號(hào)與細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)的紐帶，是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)鏈的重要整合點(diǎn)，將胞外刺激與胞內(nèi)信號(hào)分子聯(lián)系起來(lái)，放大初始信號(hào)，激活效應(yīng)分子，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化與生存；MAPK家族中已經(jīng)明確的4條信號(hào)傳遞通路，ERK1/2、JNK、p38、ERK5亞家族，活化后可磷酸化轉(zhuǎn)錄因子和其他蛋白激酶等多種底物，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，參與細(xì)胞生長(zhǎng)分化、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)和細(xì)胞凋亡；CDK則直接影響細(xì)胞周期進(jìn)程，Op18的兩個(gè)磷酸化位點(diǎn)Ser25/Ser38后都帶有一個(gè)脯氨酸殘基，成為好的MAPK底物，激活的p38δ，ERK，JNK均能磷酸化Op18 Set25/Ser38位點(diǎn)，p38δ磷酸化Op18能力最強(qiáng)，JNK最弱，朊病毒蛋白PrPC能通過(guò)EGFR誘導(dǎo)ERK1/2磷酸化和Op18 Ser16磷酸化，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖與生存，研究證實(shí)在PCI2細(xì)胞，p38α、β、γ、δ在體外都能直接磷酸化Op18 Ser25殘基，參與TNF(腫瘤壞死因子)、ROS(活性氧介質(zhì))等誘導(dǎo)的ASKl(凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1)-p38 MAP Kinase級(jí)聯(lián)反應(yīng)的死亡信號(hào)傳導(dǎo)，Op18/stathmin磷酸化還受能活化的MAPK家族的許多刺激如IL-1β、滲透壓、紫外線、H₂O₂的影響，p386主要被細(xì)胞內(nèi)的刺激與炎性細(xì)胞因子激活；凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(ASKl)也被證明是一種MAPKK，能活化JNK和p38，通過(guò)Op18/stathmin調(diào)節(jié)微管動(dòng)力學(xué)。

2．2 p53調(diào)控

報(bào)告基因分析發(fā)現(xiàn)p53抑制Op18啟動(dòng)子活性，下調(diào)Op18表達(dá)，許多有害刺激同樣也會(huì)導(dǎo)致p53表達(dá)增加，功能活化P53負(fù)性調(diào)節(jié)Op18的表達(dá)，持續(xù)的Op18高表達(dá)會(huì)越過(guò)p53介導(dǎo)的G2/M期阻滯。

2．3 p34^cdc2(CDKI)調(diào)控

有絲分裂誘導(dǎo)的重要的激酶p34^cdc2，與不同的細(xì)胞周期素相作用控制細(xì)胞周期的C1/S與G2/M期，抗p34^cdc2抗體能抑制增殖的HL細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂期，p34^cdc2主要磷酸化Op18的Ser25靶點(diǎn)，其次為Ser38，Op18-25A/38A靶點(diǎn)突變，導(dǎo)致缺陷細(xì)胞快速G2期聚集過(guò)渡，大約1/3細(xì)胞進(jìn)入M期，大量細(xì)胞缺乏M期進(jìn)入S期， 引起有絲分裂M期染色體分離缺陷，影響細(xì)胞分裂，p34～2激酶活性受Cyclin B1周期性表達(dá)，cdc25磷酸酶等影響。

2．4 Stat3調(diào)控

Stat3與腫瘤的生長(zhǎng)和移行密切相關(guān)，在多數(shù)腫瘤中活性增高，是一種新發(fā)現(xiàn)的與stathmin C-作用蛋白，Op18與Stat3相互作用只與Stat3表達(dá)有關(guān)，stathmin表達(dá)不能干擾Stat3磷酸化、核移位、轉(zhuǎn)錄活性，Star3-缺陷細(xì)胞也不影響細(xì)胞周期的分布，卻能影響stathmin失穩(wěn)定微管活性，從而影響細(xì)胞的移行與進(jìn)犯。

2．5 Survivin調(diào)控

有文獻(xiàn)談到構(gòu)建survivin啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的stathmin siRNA能抑制stathmin表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞G2/M阻滯，細(xì)胞凋亡明顯增多，p53可以通過(guò)氨基末端負(fù)性調(diào)控Survivin啟動(dòng)子，同抑制Op18啟動(dòng)子一樣下調(diào)Survivin表達(dá)。

2．6 PLKs調(diào)控

PLKl(Polo-like kinases)是一類主要的絲氨酸／蘇氨酸激酶(serine/threonine kinase)，PLKs在酵母與真核生物中高度保守，參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)，主要作用是在細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂期(M)對(duì)雙極紡錘體構(gòu)成，準(zhǔn)確的染色體分離及胞質(zhì)分裂有關(guān)，過(guò)度表達(dá)或表達(dá)抑制都會(huì)引起嚴(yán)重的有絲分裂異常，PLK調(diào)控Op18通路作用：間接與主要的有絲分裂激酶CDKl-CyclinBl(cdc2激酶)或MPF(Mphase promoting factor)相互作用，然后通過(guò)cdc2激酶調(diào)控Op18磷酸化，聚合或解聚微管。

在有絲分裂前期，cdc2激酶Thr14/15磷酸化失活，進(jìn)入有絲分裂期(M)，PLKI超磷酸化cdc25使cde25被激活，Plkl與PPl和PP2A蛋白磷酸酶(去磷酸化Plkl磷酸化的edc25殘基，負(fù)調(diào)控edc2激酶活性)相互拮抗調(diào)節(jié)edc25磷酸化與活性，ede25蛋白磷酸酶使p-Thr14/15的cde2激酶去磷酸化而被激活，激活的cdc2又可反饋?zhàn)饔糜趀de25磷酸化，cde2激酶磷酸化Op18失活其解聚微管活性，影響雙極紡錘體構(gòu)成，準(zhǔn)確的染色體分離及胞質(zhì)分裂，小分子抑制劑抑制Plkl干擾雙極紡錘體形成，使著絲粒微管失穩(wěn)定，而紡錘體微管穩(wěn)定形成單極化紡錘體，有可能Plkl通過(guò)Plkl/edc25/cdc2/Op18通路間接與Op18/statmin磷酸化水平有關(guān)。

2．7 Rac和cdc42對(duì)Op18信號(hào)通路調(diào)控

Rho的GTP酶家族Rho，Rac和cdc42控制所有哺乳動(dòng)物細(xì)胞微絲肌動(dòng)蛋白結(jié)構(gòu)的形成，它們通過(guò)聯(lián)系細(xì)胞外信號(hào)重組細(xì)胞骨架，在細(xì)胞間期，Op18/stathmin通過(guò)Rac-Pak(p21活化激酶)途徑被磷酸化，如Rac與ede42能被EGF活化，導(dǎo)致Op18/stathmin的Ser16位點(diǎn)的磷酸化，抑制OP18/stathmin失穩(wěn)定微管的作用，二者通過(guò)它們共同的下游靶標(biāo)Ser/Thr激酶p65PAK依賴的磷酸化Op18/stathmin，調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白與微管細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)作用，刺激微管網(wǎng)絡(luò)的生長(zhǎng)，反過(guò)來(lái)，Rac也能被生長(zhǎng)微管活化及解聚微管失活，但單獨(dú)的活化的PAK不足以介導(dǎo)細(xì)胞骨架的變化，可能還存在其它平行通路或PAK僅僅是局部活化。

2．8 其它

微管形成本身也能誘導(dǎo)Op18/stathmin在非洲蟾蜍卵提取物中磷酸化，Op18/stathmin磷酸化與微管網(wǎng)絡(luò)之間可能存在一個(gè)陽(yáng)性反饋環(huán)路。

較早前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，cAMP活化的PKA(cAMP依賴的蛋白激酶A)也能磷酸化Op18/stathmin的Serl6與Ser63位點(diǎn)，Op18/stathmin也是CaMII，CaM IV/Gr(Ca離子／鈣結(jié)合蛋白依賴蛋白激酶)磷酸化底物，對(duì)細(xì)胞的增殖分化起重要作用。

3 Op18/stathmin信號(hào)調(diào)控與細(xì)胞生物學(xué)功能的維持

微管是細(xì)胞骨架的主要成分，對(duì)維持細(xì)胞的形狀、細(xì)胞內(nèi)的運(yùn)輸、細(xì)胞黏附與移行、細(xì)胞增殖、分化與死亡至關(guān)重要，Op18/stathmin整合細(xì)胞內(nèi)外不同的信號(hào)通路調(diào)節(jié)微管動(dòng)力學(xué)，對(duì)細(xì)胞生物學(xué)性狀的維持至關(guān)重要。

3．1 影響細(xì)胞周期

微管的聚合／解聚對(duì)細(xì)胞周期的正常進(jìn)行是必須的，Op18/stathmin轉(zhuǎn)換微管聚合／解聚的活性是通過(guò)磷酸化／去磷酸化來(lái)實(shí)現(xiàn)，在有絲分裂開始，呈放射狀間期微管陣列的解散，高度動(dòng)力學(xué)微管變穩(wěn)定，圍繞致密染色體重新聚合形成一個(gè)兩極的紡錘體結(jié)構(gòu)，Op18/stathmin通過(guò)調(diào)節(jié)紡錘體形成，準(zhǔn)確分離染色體而在細(xì)胞分裂中起重要作用。

Op18受細(xì)胞周期與細(xì)胞表面受體磷酸化調(diào)節(jié)，4個(gè)Ser殘基都受CDK調(diào)節(jié)，主要位點(diǎn)為Ser25/Ser38，人工誘導(dǎo)Op18-S25A、38A導(dǎo)致G2/M阻滯，Ser16/Ser63有不確定蛋白激酶磷酸化，S16A、S63A、S25A、S38A突變體導(dǎo)致G2/M細(xì)胞阻滯與M期核型特征，通過(guò)Op18磷酸體分析，認(rèn)為Ser16/Ser63磷酸化對(duì)G2/M期過(guò)渡是必須的。

最早發(fā)現(xiàn)Op18/stathmin在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中起重要作用是通過(guò)觀察K562紅白血病細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂期時(shí)，Op18/stathmin磷酸化水平增加，在細(xì)胞被阻滯于G1/S時(shí)，Op18/stathmin磷酸化水平顯著降低，p34^cdc2磷酸化靶點(diǎn)突變的過(guò)表達(dá)的Op18/stathmin不能通過(guò)磷酸化失活，導(dǎo)致細(xì)胞阻滯于細(xì)胞周期的G2/M期及功能性的紡錘體形成障礙，這種突變的蛋白過(guò)表達(dá)引起染色體的隨機(jī)分布，使染色體分離受阻，Op18/stathmin表達(dá)缺陷的細(xì)胞也阻滯于G2/M期，反義RNA抑制Op18/stathmin在K562白血病細(xì)胞的表達(dá)，細(xì)胞仍可進(jìn)入有絲分裂期，構(gòu)成不典型的紡錘體，不能完成有絲分裂，Op18/stathmin過(guò)表達(dá)抑制紡錘體形成是在有絲分裂的早期，表達(dá)缺陷是在有絲分裂后期干擾紡錘體的功能，Op18/stathmin去磷酸化(活性的恢復(fù))對(duì)紡錘體的解散及細(xì)胞退出有絲分裂后期是必須的，但不能被磷酸化Op18/stathmin突變體(Opl8-AAA，Ser被Ala取代)，也導(dǎo)致紡錘體形成嚴(yán)重缺陷及G2/M阻滯。

3．2 影響細(xì)胞分化

在鼠PC12神經(jīng)元分化型嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞，反義寡核苷酸選擇性封堵Op18/stathmin表達(dá)，發(fā)現(xiàn)盡管神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)基因表達(dá)不受影響，但NGF刺激PCI2細(xì)胞分化為交感神經(jīng)樣神經(jīng)元受阻。

3．3 多倍體的形成

在K562細(xì)胞多倍體化過(guò)程中，Op18/stathmin表達(dá)下調(diào)，早期誘導(dǎo)其表達(dá)對(duì)細(xì)胞增殖分化是必須的，后期抑制Op18/stathmin表達(dá)有增加K562細(xì)胞多倍體巨核分化傾向，高水平非磷酸化Op18/stathmin對(duì)有效的多倍體化是必須的。

3．4 細(xì)胞的移行與侵犯

Op18/stathmin通過(guò)促進(jìn)微管解聚，捕獲微管蛋白抑制微管聚合，果蠅中，Op18/stathmin表達(dá)抑制會(huì)削弱胚細(xì)胞的移行能力；當(dāng)Op18/stathmin在成年鼠的嗅覺中樞表達(dá)下調(diào)或過(guò)表達(dá)時(shí)，新形成的神經(jīng)原移行能力衰減或增加；同樣，在肉瘤細(xì)胞，當(dāng)Op18/stathmin過(guò)表達(dá)時(shí)，細(xì)胞移行能力加強(qiáng)，Op18/stathmin表達(dá)被抑制時(shí)，細(xì)胞移行能力降低，同樣，p27^Kip1能以劑量依賴的方式減少Op18/stathmin捕獲微管蛋白能力，Op18/stathmin與p27^Kip1相互作用影響微管的穩(wěn)定性，伴隨影響細(xì)胞移行；在大部分原發(fā)性腫瘤，p27^Kip1Op18/stathmin顯示高比例(＞1)，而轉(zhuǎn)移性腫瘤比例中小于1，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌中都存在HER2過(guò)表達(dá)(c-erbB2/HER-2/neu基因編碼產(chǎn)物p185^erb2，是具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，屬于表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員)，抗HER2的靶向抗體能上調(diào)p27^Kip1表達(dá)，目前抗HER2抗體正作為一種治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的前沿療法，在缺乏Op18/stathmin表達(dá)的鼠胚成纖維細(xì)胞(MEFs)，細(xì)胞的移行發(fā)生障礙。

3．5 細(xì)胞增殖

Op18/stathmin表達(dá)與細(xì)胞的增殖密切相關(guān)，在HL60細(xì)胞被誘導(dǎo)終末分化和停止增殖中，首次證實(shí)Op18/stathmin是一種廣泛存在，17kDa快速磷酸化的蛋白質(zhì)，非磷酸化的Op18在細(xì)胞增殖中起重要作用，在白血病細(xì)胞中，Op18/stathmin高水平表達(dá)；增殖的、正常的淋巴細(xì)胞中等水平表達(dá)；當(dāng)細(xì)胞停止增殖時(shí)，Op18/stathmin表達(dá)水平大幅度衰減，同樣，正常淋巴細(xì)胞被誘導(dǎo)增殖Op18/stathmin表達(dá)水平顯著增加，說(shuō)明淋巴細(xì)胞的增殖與Op18/stathmin表達(dá)正相關(guān)，在正常的、良性的癌性卵巢組織中，在133例原發(fā)性乳腺癌中，大約22％乳腺癌組織Op18/stathmin蛋白與mRNA水平均過(guò)表達(dá)，明顯與腫瘤細(xì)胞增殖性相關(guān)并顯示高度的侵犯性；在實(shí)體腫瘤中，相對(duì)于高分化低增殖性腫瘤，高增殖性的低分化惡性腫瘤表達(dá)更高水平的Op18/stathmin，在人與鼠正常組織中，細(xì)胞更新快的組織如睪丸和造血組織，Op18/stathmin高水平表達(dá)。特別是上皮組織，增生細(xì)胞相對(duì)于鄰近分化細(xì)胞表達(dá)水平高，而且在新生組織的表達(dá)水平高于成年組織，總之無(wú)論正常或惡性細(xì)胞，Op18/stathmin表達(dá)與細(xì)胞增殖密切相關(guān)。

3．6 細(xì)胞死亡誘導(dǎo)

TNF誘導(dǎo)肉瘤細(xì)胞L929死亡不依賴Caspase活化與細(xì)胞色素C的釋放而是依賴線粒體產(chǎn)生的活性氧，TNF誘導(dǎo)Op18超磷酸化，TNF主要磷酸化位點(diǎn)為Serl6/63，超磷酸化的Op18導(dǎo)致MT卷曲和延伸，TNF誘導(dǎo)Op18超磷酸化穩(wěn)定MT促進(jìn)細(xì)胞死亡，說(shuō)明Op18在將細(xì)胞死亡信號(hào)傳遞到線粒體中起重要作用。

3．7 轉(zhuǎn)化細(xì)胞表型維持

癌細(xì)胞不依賴底物錨定或血清也能生長(zhǎng)，但Op18/stathmin表達(dá)衰減后卻不再能獨(dú)立生長(zhǎng)，cJun是AP-1轉(zhuǎn)錄因子的一個(gè)主要成分，介導(dǎo)細(xì)胞增殖、分化、凋亡等多種生物學(xué)行為，在誘導(dǎo)表達(dá)cJun的Rat-1a纖維母細(xì)胞，反義寡核苷酸干擾Op18/stathmin表達(dá)，能抑制Rat-1a非黏附性生長(zhǎng)；Opl8-antisense-RNA抑制Op18表達(dá)，細(xì)胞喪失血清獨(dú)立的錨定生長(zhǎng)功能和細(xì)胞生長(zhǎng)阻滯；抑制Op18表達(dá)會(huì)導(dǎo)致白血病細(xì)胞腫瘤原型的顯著抑制，高水平的Op18對(duì)維持轉(zhuǎn)化細(xì)胞表型是必須的。

4 問(wèn)題與展望

Op18/stathmin過(guò)表達(dá)或表達(dá)抑制均不影響細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂期，但影響細(xì)胞分裂與分化，具體的作用機(jī)制不清：真核細(xì)胞的多核巨細(xì)胞均呈Op18/stathmin表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致形成不典型紡錘體，誘導(dǎo)多倍體分化傾向，多數(shù)腫瘤細(xì)胞也呈現(xiàn)多核，但Op18/stathmin表達(dá)卻正常或異常偏高；不同類型細(xì)胞表達(dá)Op18/stathmin差別很大，對(duì)細(xì)胞周期調(diào)控作用是否也存在差別，機(jī)制怎樣：Op18/stathmin高表達(dá)是否一定與腫瘤細(xì)胞高增殖性有關(guān)，是什么樣的機(jī)制導(dǎo)致增生快的組織性中高表達(dá)；PPl作用的底物不是Op18/stathmin，但PPl對(duì)后期微管延伸與染色體分離非常重要，說(shuō)明調(diào)節(jié)微管動(dòng)力學(xué)機(jī)制有多種途徑：Plkl在有絲分裂期不同階段，分別位于中心體、染色體、紡錘體及中體上，除了通過(guò)磷酸化Op18/stathmin調(diào)節(jié)有絲分裂紡錘的形成外，還可能有其它多種調(diào)節(jié)方式；p27^kip1與Op18/stathmin作用控制細(xì)胞移行作用機(jī)制不清，Op18/stathmin在腫瘤細(xì)胞一般呈高表達(dá)，如果是直接作用，在原發(fā)性腫瘤，細(xì)胞內(nèi)的p27^kip1濃度足夠高抑制Op18/stathmin介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞移行與侵犯，但卻會(huì)引起細(xì)胞周期阻滯，影響腫瘤細(xì)胞的增殖，如果是間接作用，之間的媒介是什么?在正常胚胎細(xì)胞，過(guò)表達(dá)或表達(dá)抑制均有可能削弱細(xì)胞的移行能力，所以O(shè)p18/stathmin含量在正常細(xì)胞是否存在一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡點(diǎn)，它又與哪些因素有關(guān)等等，

總之，Op18/stathmin整合傳導(dǎo)不同的信號(hào)調(diào)節(jié)微管動(dòng)力學(xué)，而微管直接與亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，細(xì)胞皮層相互作用，介導(dǎo)細(xì)胞表型的維持與細(xì)胞的移行，Op18/stathmin通過(guò)影響細(xì)胞骨架參與調(diào)控細(xì)胞形態(tài)與移行，及腫瘤細(xì)胞惡性表型的維持，轉(zhuǎn)移與侵犯等，通過(guò)調(diào)節(jié)微管動(dòng)力學(xué)參與細(xì)胞周期，細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖，細(xì)胞轉(zhuǎn)化及死亡等各種生物學(xué)行為變化，是一個(gè)有望在腫瘤治療中取得突破的、非常重要的潛在靶標(biāo)，但Op18/stathmin的調(diào)控涉及一個(gè)非常復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，目前對(duì)Op18/stathmin許多作用機(jī)制仍不是很清楚，有待進(jìn)一步探索，可能我們對(duì)Op18/stathmin了解與重視程度與其扮演的重要作用是極不相稱的。

作者簡(jiǎn)介：林雪遲(1971－)，男，湖南安鄉(xiāng)人，中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所博士研究生，主要從事腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)研究；曹亞(1951－)，女，湖南長(zhǎng)沙人，中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所教授，博士生導(dǎo)師，通訊作者，主要從事腫瘤分子生物學(xué)研究。