胎兒生長受限病因研究新進展

劉秀姣 綜述

梁海燕 審校

【關鍵詞】 胎兒生長受限；發病原因

文章編號：1003-1383(2007)04-0450-03

中圖分類號：R 714.43+1

文獻標識碼：B

胎兒生長受限(FGR) 是指孕37周后，胎兒的出生體重小于2500 g，或低于同孕齡平均體重的兩個標準差；或低于同孕齡正常體重的第10百分位數，以往稱為胎兒宮內發育遲緩(IUGR)，是圍生期主要并發癥之一。本病發病率為2.75%~15.53%不等，在我國平均發生率為6.39%，其圍產兒死亡率為正常兒的4~6倍^[1]。FGR不僅近期會影響胎兒宮內的生長發育，而且遠期還能影響兒童和青春期體能和智力的發育，因此，是當代產科學重要的研究課題。FGR的病因迄今尚未完全闡明，其發生與孕婦、胎兒因素、胎盤三方面的功能密切相關，但仍有40%屬“原因不明”^[1]。筆者就FGR的三大致病因素的研究進展作如下綜述。

母體因素

胎兒依靠母體有充分的營養供應以及母體能將充分的營養通過血管分支輸送入胎兒胎盤單位的能力。任何損害母體內環境穩定均可導致不利于胎兒的生長發育。

1.營養因素 有資料^[2]表明，1/4(9/35例)的小樣兒是由于孕母偏食、嚴重孕吐而少食或因居住偏僻山區缺少菜肴所致。Das等^[3，4]對大鼠實驗發現，低血糖及局部缺血造成的低氧血癥會使胎盤糖運轉蛋白I(GLUT-I)水平下降50%，胎盤GLUT-I水平下降可能導致孕鼠-胎盤-胎鼠間糖轉運過程的減少，從而調節胎盤胎兒生長發育。近年來對微量元素的研究發現，妊娠全過程嚴重缺鋅的孕鼠，有一半流產，幸存的小鼠其出生體重僅為正常的一半，而且約90%伴有各種畸形^[2]。也有研究報道由于酶的缺陷或維生素B₆、B₁₂或葉酸供應不足可造成高半氨酸血癥(hyperhomocysteinemia)，影響胎兒胎盤發育^[5，6]，從而引發流產、妊高征、IUGR、畸形和胎盤早剝等產科并發癥。可見，充足均衡的營養供給是維持細胞高增殖和胚胎正常發育的重要條件。

2.妊娠并發癥與合發癥 引起FGR的病因雖然很多，但多年病因學研究認為，妊娠期高血壓疾病仍是其主要的高危因素。妊娠高血壓病時全身小動脈痙攣，使子宮、胎盤血流量減少，子宮胎盤循環障礙，血流減少，子宮胎盤灌注不足，胎盤功能不全，物質交換障礙，影響胎兒氧和營養物質供應，從而影響胎兒正常發育；此外，妊娠合并慢性腎炎、慢性高血壓、嚴重貧血、肺心病、心臟病等疾病時也影響胎兒的正常發育。

3.免疫因素 妊娠期母體的免疫狀態是保證妊娠成功并維持妊娠的關鍵之一，已知多種免疫因子參與妊娠免疫狀態的調節，某些免疫因子的失調可能影響胎兒失重。細胞因子是一組相關的糖蛋白，主要由因感染或免疫反應而激活的免疫細胞和間質細胞合成。蛻膜中富含巨噬細胞，是人類妊娠組織中合成各種細胞因子的主要來源。

(1)瘦素 瘦素是由脂肪細胞分泌的肥胖基因的蛋白產物，具有調節能量代謝和脂肪沉積的作用，近年發現可能還有促生長的作用^[7]，認為瘦素與胎兒生長發育及胎兒生長受限有關。目前已知，妊娠婦女血清瘦素水平隨妊娠期增加而升高，其瘦素主要來源于孕婦的脂肪細胞和胎盤滋養細胞^[8]。多數研究認為瘦素與胎兒生長密切相關，尤其是臍血瘦素水平與新生兒出生體重呈正相關。劉虹等^[9]比較30例FGR孕婦及80例正常孕婦(對照組)分娩前和分娩時臍靜脈血瘦素水平，發現FGR組臍血瘦素水平明顯低于對照組(P<0.05)，臍血瘦素水平與新生兒出生體重呈正相關(r=0.364，P<0.05)，與國外文獻報道一致^[10]。說明胎盤組織是胎兒瘦素的重要來源，由此認為臍血瘦素水平可作為預測胎兒體重的臨床指標之一。但有關瘦素對胎兒生長的調節機制還有待于進一步研究。

(2)胰島素樣生長因子-I(IGF-I) IGF-I是胎兒、胎盤生長發育的重要調節因子，是孕晚期影響胎兒生長的基本激素，它可由包括胎盤在內的宮內組織產生，并可使胎盤糖轉運物(GLUT)水平升高，GLUT包括GLUT₁和GLUT₃，前者的功能為糖從母體轉運到胎盤，后者的功能為將糖從胎盤轉運到胎兒，因此，IGF-I對胎兒體重的影響可能主要與糖轉運有關，也與胰島素的釋放有關。研究^[9，11]還發現，FGR孕婦臍血IGF-I水平明顯低于正常孕婦，且與新生兒出生體重及胎盤重量呈正相關。由此認為，臍血中的IGF-I可能在調節胎兒發育中起重要作用。

(3)抗心磷脂抗體 抗心磷脂抗體(ACA)是一種累及多系統、多臟器發生在細胞膜上新型的自身免疫性抗體，是自身免疫異常的重要表現，ACA與自身免疫性疾病的關系目前已越來越多地受到關注，從生殖免疫學觀點來看，妊娠過程代表著機體的一種特殊免疫狀態。王兆平等^[12]用RLISA方法對5330例各孕周孕婦作ACA篩查，發現ACA陽性率為2.7%，ACA陽性者FGR的發生率為15.28%，明顯高于ACA陰性者的1.77%(P<0.001)，同時還發現胎盤組織出現免疫球蛋白熒光抗體和補體陽性著色。其機理可能是ACA可以激活血小板，形成血栓，形成母-胎間血液循環障礙，胎盤與母體間的物質交換受阻，同時還能作用于滋養細胞表面依賴性抗原，影響絨毛層形成不足，造成胎盤結構及功能的破壞。

4.其他 多數學者^[13，14]認為，除孕婦的身高、產前體重及年齡，對胎兒出生的體重均有不同程度的影響外，孕婦吸煙產生的一氧化碳和尼古丁可降低胎盤灌注和血攜O₂能力，并通過胎盤侵及胎兒；酗酒時，酒精可直接或由其代謝產物乙醛酸影響胰腺功能，妨礙脂肪和脂溶性維生素A、B、E和K的吸收，因而慢性酒精中毒者可誘發均稱型FGR。應用降壓藥物可降低動脈壓，同時也降低了子宮和胎盤的血流量，影響胎兒宮內生長發育。

胎兒因素

1.遺傳因素 眾所周知，染色體異常與FGR的發生密切相關，胎兒出生體重的差異約40%來自雙親遺傳因素，以母親遺傳和環境影響較大。Yaegashi等^[15]報道74例Turner綜合征，其中29例伴發IUGR，占39.2%，并認為X染色體短臂終端的SHOX基因可能和患兒宮內生長有關。外周血和臍血姐妹染色體互換頻率測定，發現IUGR患者明顯高于正常孕婦和新生兒，說明孕期不良外界環境的影響也可能是IUGR的病因^[16]。它可使早期胚胎或胎兒的DNA受到損傷，降低或限制胎兒的生長能力導致FGR。隨著分子生物學的研究與發展，母嬰內分泌因子對FGR的影響已受到學者們的廣泛關注。有研究表明，由罕見的胰腺葡萄糖敏感基因突變，以及調節胰島素分泌的葡萄糖激酶基因突變導致的糖尿病與出生體重下降這一現象有關^[17]。葡萄糖激酶基因突變在胎兒期導致FGR，對成人則引起糖耐量下降或2型糖尿病，從而在基因水平解釋了FGR兒易在成年后發生糖尿病的機理。國外學者^[18]還發現FGR兒童的血管緊張素轉移酶(ACE)基因的插入/缺失多態性頻率明顯增加(FGR兒童65%，正常兒童33%)，其機理尚待進一步研究。

2.宮內感染 國內外學者對感染引起的FGR十分關注并對此進行了多方面的研究，不同病原體、不同感染時期對胎兒生長發育的影響，以及感染所致胎盤炎癥或直接致胎兒血行感染而導致FGR等有多方面報道。Takeyoshi^[19]發現，孕婦B族溶血性鏈球菌感染與妊娠結局不良(包括FGR)有關，但國內的研究未證實其相關性^[20]；Paul等^[21]認為，孕婦沙眼衣原體感染與FGR無關，而Rastogi等^[22]的研究結果與此相反。但有一點是可以肯定的，各種微生物的感染均可導致胎盤絨毛膜炎，影響胎盤的血液供應，胎兒先天性感染可直接導致胎兒組織細胞溶解破壞，從而影響胎兒的生長發育。多數研究認為TORCH感染與FGR發生有關，其中CMV感染對胎兒的影響主要表現為致畸，但趙峻等^[23]研究發現，CMV陽性者無畸形，僅影響胎兒的生長。Myers^[24]的豚鼠實驗表明，晚孕期CMV病毒血癥所致的母胎垂直傳播率最高，同時還發現孕中期以前就發生CMV病毒血癥的豚鼠，比孕中期以后感染者更易于發生FGR，母體病毒血癥時間長，且早孕期就有病毒感染者其妊娠結局最差。說明母體感染CMV的時期及免疫反應開始的時期、胎兒發育狀況及在宮內受到CMV暴露時間的長短，是繼發妊娠合并癥及先天性CMV感染的重要因素。由于目前尚缺乏有效的治療方法，人免疫缺陷病毒(HIV)的廣泛流行已成為全球最矚目的公共衛生問題和社會問題。據WHO資料，截止到2002年底，全球兒童HIV感染者已達350萬，其中90%是通過母嬰傳播而感染，WHO還估計，下一個十年中，將有500~1000萬兒童感染HIV，其中90%以上發生在亞洲^[25]，其中孕婦的感染因母嬰垂直傳播影響胎兒、新生兒的生長和發育，因而危害將更大。

胎盤因素

最直接的原因是胎盤發育異常及循環功能障礙造成的胎兒營養物質供給和利用障礙，有時即使孕婦和胎兒兩方面均無異常因素，胎盤及附屬物的變化和胎兒亦可導致FGR。近年國內學者劉伯寧^[26]的研究也認為胎盤形態學、胎盤本身的變化及胎盤床的變化可導致FGR。因此，當出現持續性胚胎型絨毛、絨毛發育遲緩及分支缺陷、絨毛膜血管病、閉塞性血管病等胎盤自身發育異常及胎盤腫瘤都可引起胎盤滋養層表面交換面積減少，從而限制了營養物質的攝取和轉運；單臍動脈、臍帶過長、過細、附著部位異常、臍帶繞頸、過度纏繞等異常可影響營養物質的正常轉運，從而影響胎兒發育致使FGR發生的危險性增大。

已知許多生長因子，包括血管內皮生長因子(VEGF)、胎盤生長因子(PIGF)、血管形成素及血管生成抑制素等在絨毛內產生，并經其受體局部起作用，控制血管形成。曾有文獻報道FGR中胎盤血管發育差、細胞滋養細胞分裂指數增加，FGF表達上調而PIGF表達下調，兩種生長因子的表達和功能變化限制了血管形成。此外，滋養細胞凋亡使轉運至胎兒的營養物質減少，也是孕早期FGR的顯著特征。余紅艷等^[27]在對FGR胎盤病理改變研究中發現，有病理改變的胎盤絨毛滋養層基質金屬蛋白質9(MMP-9)表達明顯低于無病理改變者。可見MMP-9減少與FGR胎盤病理改變有密切關系。已知MMP-9是滋養層細胞分泌的唯一有效水解酶，其分泌的減少使滋養細胞對子宮肌層的浸潤和螺旋動脈的“生理變化”，限制了胎盤血供，使絨毛間隙含氧量減少，造成絨毛細胞缺氧，這可能是FGR的直接原因之一。

綜上所述，FGR的發生是多方面因素的結果，隨著研究的進展，人們對FGR致病因素的認識將逐漸深入，“原因不明”的FGR將會不斷減少，就可針對不同病因、高危人群從孕前開始全面保健，進行相關因素篩查，早期作出診斷并及時進行干預治療。

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(收稿日期：2007-02-25 修回日期：2007-07-04)

(編輯：梁明佩)