分子偵察機

還記得小時候玩過的一種空戰棋嗎?這種棋里級別最低的棋子是偵察機，誰碰上它都可以把它吃掉。但是如果你主動拿偵察機去碰敵子，就可以獲得一個猜棋的機會，猜對了就可以把它吃掉，不管它級別多高。

“RNA干擾”其實就是一種分子偵察機，它的功能和空戰棋里的偵察機很相似，但是過程正好相反，先把對方吃掉，再來猜對方是哪路貨色。為什么要這么做呢?因為在分子的世界里，很多事情都和我們熟悉的宏觀環境不一樣，必須換一個角度去思考才能理解。

分子偵察機要偵察的“敵人”就是大名鼎鼎的基因。眾所周知，基因是由一種名叫DNA的分子組成的，DNA分子是一條長鏈，由4種不同的鏈條交替排列組成。DNA的主要功能就是負責編碼蛋白質，不同的排列順序決定了DNA編碼哪個蛋白質。問題是，生物體內的DNA很多都是沒用的，也就是說，它們不負責編碼任何蛋白質，所以科學家把它們叫做“垃圾DNA”。

以目前的技術條件，判斷一段陌生的DNA到底是有用的基因還是沒用的垃圾已經不是難事，只要檢查一下這段序列是否連續不間斷，前面有沒有負責啟動基因的“啟動子”序列，后面有沒有終止符號，就可以得出肯定的結論。但是，要想知道這個基因是干什么的，那可就難上加難了。科學家可以按照這段DNA的順序找出它負責編碼的那個蛋白質，然后研究這個蛋白質。可目前研究蛋白質的技術手段遠不如DNA先進，需要克服的技術障礙很多。

那么就換一個思路。眾所周知，要想了解某件東西的價值，最有效的辦法就是把這東西拿走，看看沒了它地球還轉不轉。對付基因也可以用這個辦法，把某個基因除掉，然后看看細胞的新陳代謝會發生什么變化。這個辦法幾乎是萬能的，無論在宏觀還是微觀世界里都通行。因此在過去很長的一段時間里，科學家就是這么干的。

可是，這個辦法說起來容易，做起來很難。當你面對的是微觀的分子世界的時候，不可能像在宏觀世界里那樣，拿把剪刀，瞄準地方，咔嚓一剪就完事了。其實，分子生物學家倒是有幾種“聰明”的剪刀可以特異性地剪切DNA，這就是大名鼎鼎的“限制性內切酶”。毫不夸張地說，沒有這種酶，分子生物學就不會存在。但是，這種酶的種類還不夠多，目前還不能做到隨心所欲地指哪剪哪。而且這種酶只能用在體外DNA上，如何把剪好的DNA再導入細胞也是一個大問題。

強攻不行，就得想辦法智取。最常用的智取之法就是找個奸細，從敵人內部下手。也就是說，必須想辦法讓細胞自己來剪。原來，DNA在復制時會發生基因重組，就是兩段相似的基因互相交換DNA。科學家們利用這個原理，在實驗室合成出一段人工DNA，在需要研究的那段基因上做點手腳，其余部分都正常。然后，科學家把這段假的人工DNA導入細胞，細胞一不留神，沒有發現這段DNA被做過手腳，照樣發生了基因重組，原來正常的DNA序列就會被科學家做過手腳的DNA序列代替了，其結果就是某個特定的基因被“殺死”了。

這事說起來容易，做起來可并不簡單。細胞不是那么好騙的，有時需要試驗很多次才能得到一個重組的細胞。不過，科學家正是用這個笨辦法，發現了很多基因的功能，這個名為“基因去除”(Gene Knockout)的辦法為生物學的發展立下了汗馬功勞。

說了半天老辦法，為的是說明新辦法的好處。為了說明新辦法，必須先來解釋一下什么是RNA。RNA的主要功能就是做為DNA的“信使”，這個“信使RNA”就是蛋白質合成的模板，它把DNA中儲存的信息“翻譯”成相應的蛋白質。換句話說，RNA扮演了一個“中介”的角色。

1998年，兩位美國科學家安德魯·法爾和克雷格·梅洛發現一種雙鏈RNA可以有選擇性地降解信使RNA，于是相應的蛋白質就沒法合成了。也就是說，與那個蛋白質相對應的基因被殺死了，這和“基因去除”有異曲同工之妙，卻比“基因去除”簡單多了。

兩位科學家把這種現象稱為“RNA干擾”，意思是說RNA干擾了正常的蛋白質合成。符合條件的“干擾RNA”其實很小，通常只有25－30個“鏈條”。“鏈條”的專業名稱叫做“堿基對”，因為這些鏈條一般總是成雙成對地出現的。干擾RNA必須和信使RNA的序列一致才會起作用。比如一段信使RNA的順序是“好好冷熱熱壞冷壞冷壞”，那么干擾RNA則必須是“壞壞熱冷冷好熱好熱好”。

前文說過，基因組中的“鏈條”種類只有4個，也就是說只有4種堿基對。但這4種堿基對的隨機組合卻可以產生出無數種變化，隨便抽取一段25－30個堿基對構成的DNA序列，其順序幾乎是獨一無二的，也就是說，完全一致的順序出現在另一個基因里幾率非常小。因此，科學家可以很方便地設計出一小段具有特定的順序的“干擾RNA”，然后把它導入細胞里，專一性地“干擾”某個基因的表達，這就等于把這個基因徹底關閉了。

讀到這里，你應該明白分子偵察機是怎么一回事了吧?沒錯，這個干擾RNA(正式的名稱是RNAi)完全可以被科學家拿來當偵察機使。因為人工合成一段RNA是很容易做到的事情，成本很低。從此，只要科學家知道了某個基因的序列，就可以針鋒相對，設計一個RNAi出來，再把它們(一定是復數，因為需要的量很大)導入細胞里去，就可以有選擇性地殺死這個基因，不讓它表達成相應的蛋白質。然后科學家們研究一下這個細胞發生了哪些變化，就可以大致判斷出這個基因到底是干什么的了。

這個方法發明出來之后，極大地方便了科學家研究基因的功能。難怪今年的諾貝爾生理學獎頒給了發現RNAi的兩位美國科學家，因為他們發明了目前世界上最有效的分子偵察機。

依據相似的原理，科學家還可以利用分子偵察機來發現隱藏的敵人。舉個例子：假如北京市發生了一起謀殺案，警察一般都是先從死者的親戚朋友入手，看看死者最近是否有什么仇人，不行的話再逐漸擴大調查范圍。只有傻子才會懷疑每個北京居民，挨個調查他們案發那天是否去過謀殺現場。但是，在分子世界里，我們必須換一種思維方式。于是，這種“笨”辦法反而是最可行的。

原來，科學家掌握了一種隨機合成RNA的方法，也就是說，他們可以合成出一個RNA庫，里面包含幾乎所有可能出現的堿基順序。這個方法說起來神秘，其實一點也不復雜，只要在合成時每一步都加入等量的4種堿基，讓它們隨機地加在RNA鏈條的后面就可以了。然后，只要把這個RNA庫和細胞共同培養，并控制條件，讓每個培養細胞內只引入一種RNA，就算大功告成了。最后，科學家依據某個指標篩選這些細胞，找出受到某種特定影響的那個，再研究一下到底是哪個RNA被導入到這個細胞里面，就可以找出造成這種變化的基因是什么。

通俗地講，這個方法就等于把每個北京人都盤查一遍，找出案發時刻恰好在出事地點的那個人，他一定就是兇手。很顯然，這個方法在宏觀世界里完全不可行，但在微觀世界里卻是行之有效的一種手段，因為大規模的細胞培養和篩選已經不是什么難事了。目前世界上已經有很多實驗室在開展這方面的研究，并找出了很多致病基因。

那么，接下來的問題自然是：既然找出了致病基因，能不能再用RNAi來治病呢?確實，已經有科學家在嘗試，但是從目前的情況看，RNAi距離治病還有一段距離。主要的原因是RNAi的功效不太專一，即使順序發生一點偏差也能起到部分效果。比如上面說的那段順序，如果有個基因有段順序是“好好冷熱熱壞冷壞冷好，只有最后一個字母不對，那么這個RNAi很可能會部分地殺死這個基因。這種不專一性在做研究時問題還不火，但用到臨床就不行了。西醫治病講究準確嚴謹，如果一種藥吃下去雖然能治病，但沒準還能干點別的，那么這種藥是不可能被批準上市的。

看來，這個分子偵察機的偵察技術還不成熟，必須等到科學家找到了提高精度的辦法，偵察機才有可能變成轟炸機。