奇跡藥物青霉素

文章編號：1005－6629(2007)04－0048－02中圖分類號：R978.1+ 文獻標識碼：E

1青霉素的結構和性質簡介

青霉素（penicillin），音譯名盤尼西林，它的出現在人類抗菌史上具有劃時代的意義，從此人類有了抗擊細菌感染的強大武器。它的研制成功帶動了抗生素家族的誕生。

青霉素分子中含有四個原子構成的β-內酰胺結構（圖1），故稱為β-內酰胺抗生素。氫化噻唑環與β-內酰胺環相連而成青霉素分子的母核，母核中有3個手性碳原子，青霉素的抗菌活性很大程度上依賴于3個手性碳原子的構型，而其中只有絕對構型為2S，5R，6R的具有抗菌活性。母核上分別連有羧基和酰氨基側鏈。不同青霉素的側鏈是不一樣的。如青霉素家族中有名的氨芐青霉素和羥氨芐青霉素，又名氨芐西林（Ampicillin）和阿莫西林(Amoxicillin)（圖2）。

青霉素是通過阻止細菌細胞壁的合成發揮作用的。沒有了細胞壁后，水分子可通過滲透進入細菌細胞內部使其膨脹至徹底脹破。人體細胞沒有細胞壁，所以青霉素對人體沒有毒性。

由于β-內酰胺環高度不穩定，青霉素在酸、堿或內酰胺酶的催化下均易發生水解或重排導致其失活。胃酸足以破壞青霉素，因此青霉素要經過肌肉或靜脈注射而不能口服。

青霉素在臨床上主要用于治療葡萄球菌傳染癥如腦膜炎、化膿癥、骨髓炎，溶血性鏈球菌傳染癥如腹膜炎、產褥熱以及肺炎、淋病、梅毒等。現在臨床上所使用的青霉素一般是人工合成的。

2有關青霉素的研究歷史

1928年，英國微生物學家弗萊明（A.Fleming）在實驗室意外觀察到一只培養葡萄球菌的培養皿中長出一種藍色霉菌，在霉菌周圍沒有細菌生成。細心的弗萊明對此進一步研究，發現是霉菌分泌出的物質具有強大的殺菌能力而抑制了葡萄球菌的繁殖。他將這種物質命名為青霉素。遺憾的是弗萊明深入研究后一直未能找到將培養液中的青霉素提取出來的方法。

1939年，牛津大學的病理學教授霍華德·弗洛里（Howard Florey）與生化學家錢恩（E. Chain）在繼續十年前弗萊明未完成的研究時，通過對動物的實驗發現了青霉素對抗細菌感染的驚人藥效。當時正處于二戰時期，戰場上死于細菌感染的受傷士兵不計其數，甚至多于戰死的士兵。英美政府意識到青霉素抗菌作用的巨大價值，展開了一項巨大的工程對青霉素進行了秘密研究。這項工程涵蓋了兩國之間的39個實驗室，英美各大學與企業的化學家甚至專門成立青霉素化學家委員會（PEN），進行了通力合作。

大規模生產意味著需要開發可靠的工業流程，為此科學家提出先研究出青霉素的化學結構然后再進行化學合成的設想。這樣，擺在科學家面前的首要困難任務就是通過研究確定青霉素的結構。走在這一研究領域前沿的是以錢恩、弗洛里與當時聲名顯赫的有機化學家魯賓遜（Robert Robinson）領銜的牛津大學研究小組。

在牛津研究小組合作的過程中，他們提出青霉素分子具有噻唑-唑酮結構。然而在1943年準備論文的時候，適逢魯賓遜缺席，錢恩與弗洛里發現青霉素的穩定性比噻唑-唑酮的穩定性高得多，因此兩人又提出了另一個可能的結構即β-內酰胺結構，也寫在了這篇論文中。由于缺少了自己的參與，魯賓遜非常生氣，并極力反對這個結構。此后，牛津研究小組在這個問題上產生了分歧。以魯賓遜為首的大部分科學家一直堅持噻唑-唑酮結構，甚至在希恩（Sheehan）和亨納利洛根（Henery-Logan）在1957年成功合成青霉素時，魯賓遜仍執迷地寫信告訴希恩 \"你合成的只是β-內酰胺而不是青霉素\"。而錢恩、弗洛里與合作伙伴亞伯拉罕（Abraham）等人仍青睞青霉素的β-內酰胺結構并繼續進行研究。

對青霉素的研究時期可以說是有機化學發展的黃金階段。隨著科技的發展，研究技術的不斷更新，紫外與紅外光譜儀、質譜和核磁共振儀陸續被引入化學實驗，盡管設備仍十分簡陋，卻大大推動了當時的化學研究。此外，X射線衍射技術與電子計算機進行數據處理和情報檢索技術的應用也使得研究青霉素的工作效率大為提高。

1945年5月，兩位科學家霍奇金（Dorothy Crowfoot Hodgkin）與查爾斯· 邦恩（Charles W. Bunn）通過反復X射線計算證實了青霉素是β-內酰胺結構。而此時，魯賓遜卻抓住X射線可能改變分子結構這一可能性拒絕接受β-內酰胺結構。對此，霍奇金通過實驗證實了即使被強烈輻射過的青霉素活性仍一往如常。至此，對青霉素結構的研究工作宣告成功。鑒于對青霉素發現及對臨床效用工作的貢獻，弗萊明、錢恩與弗洛里于同年共同榮獲了諾貝爾醫學獎。

1949年，由當時最杰出的三位科學家克拉克（H. T. Clarke）、約翰森（J. R. Johnson）和魯賓遜及63位其他著名學者共同編纂的巨著《青霉素的化學》出版，作為對當時青霉素研究工作的總結，此書記錄了科學家為此付出的心血與青霉素艱難的發現史，這種神奇的藥物青霉素也首次為世人所認識。

但是固執的魯賓遜此時對青霉素的β-內酰胺結構依然不依不饒。1945年12月，魯賓遜在《自然》上發表對戰爭期間青霉素研究的一篇總結文章，否認晶體學家已經證實了的β-內酰胺結構。在《青霉素的化學》編寫過程中，魯賓遜也極力推崇自己的噻唑-唑酮結構觀點。受其權威影響，此書對青霉素的結構也含糊其詞，仍將β-內酰胺與噻唑-唑酮結構一并列入其中，這也給后來的讀者帶來了諸多不便。但是由于以實驗為基礎的事實與數據并不支持他的觀點，因此絕大部分科學家認為青霉素的結構問題已經徹底解決，魯賓遜試圖修改青霉素結構的企圖是不可能實現的。

盡管科學家已經明確了青霉素的結構，但是由于青霉素的重排反應（環的張力與高反應活性的β-內酰胺環存在）及復雜的立體化學關系，給化學合成工作造成了很大的困難。人們對發酵方法進一步改進，采用振蕩（深層）發酵以價廉易得的玉米漿為培養基，在巨大的發酵池里培養霉菌，從培養液中培養出有效的青霉素。由于具有對敏感細菌具有克制作用和對人體毒性低微兩大優點，自那以后，青霉素被用于臨床并拯救了無數病人的生命。二戰以后，科學家陸續研究出許多半合成的青霉素，從而能夠改造藥物使之適應不同的特殊需要。在今天，青霉素已成為人類抵抗病菌侵襲不可缺少的強大武器。

3啟示

青霉素結構的發現，是人類研究藥物化學史上的一座里程碑，為之后青霉素在臨床上的全面應用奠定了基礎。我們不能忘記弗萊明、錢恩、弗洛里、霍奇金等為青霉素的發現和研究作出巨大貢獻的科學家。在那個設備粗糙、條件簡陋的年代，他們對青霉素研究的困難程度是現代科學家所無法想象的，是他們的努力書寫了人類抗菌歷史上偉大的篇章。

錢恩與弗洛里實事求是、尊重實驗事實的科學態度，不迷信權威的科學精神為我們樹立了榜樣。由于他們敏銳的科學觀察力和洞察能力，并沒有向當時的權威所折服，采用了正確的科學方法，真正堅持了唯物主義觀點，才發現了青霉素的真實結構。

魯賓遜先生在青霉素結構探索過程中的作用也為我們帶來很大啟示。作為科學家的執著，使其同其他科學家爭執不休，客觀上促進了青霉素結構的研究。但是，由于他的固執并沒有尊重實驗結果，按實驗事實說話，其錯誤意見對青霉素結構的后期研究工作起到了很不利的影響。前事不忘，后事之師。科學的發展是實事求是的，只有重視科學實驗，尊重實驗數據，才能踏上走向真理的道路。

參考文獻：

[1]Ronald Bentley． The Udecular Structure of Penicillin [J].Journal of Chemical Education．2004，81（10）：1462～1470.

[2]周志華．生活·社會·化學[M]．南京：南京師范大學出版社，2000．113～115.