造福人類的諾貝爾獎

面對一臺壞了的電腦，外行人所能做的只是檢查一下連接線是否插好。同樣，一個不懂解剖學的醫生在面對病人的時候，也只能通過觀察他的飲食和排泄的情況，去猜他的病因。

信息論中有個名詞叫做“黑箱理論”，說的就是這種情況。而現代醫學一直在做的工作，就是打開黑箱的蓋子，研究里面所有元器件的功能。

常識告訴我們：要想知道某件東西到底有什么用，一個簡單的辦法就是把它拿掉，看看結果會怎樣。這個方法在研究基因時格外有效，因為科學家們很難通過基因順序判斷它的功能到底是什么。

細菌的基因比較簡單，科學家可以任意地擺布它們。所以，關于細菌的研究已經基本上告別了黑箱時代。高等動物就不同了，哺乳動物細胞內含有上萬個基因，它們連成一串，纏繞在一起，成為在顯微鏡下很容易看見的“染色體”。要想從染色體上定點切除某個基因，換上新的代用品，再裝回去，而又不傷害整條染色體的功能，目前的生物化學技術還做不到。

這個例子完全可以可以推廣到整個生物學領域：在多數情況下，科學家早已知道應該怎樣去做研究，缺的只是有效的工具和手段。

尋找改變基因的工具

“工具”這個詞似乎天生帶有“人造”的含義，但是在生物化學領域，純粹由人類設計出來的工具非常少，科學家們只能在大自然中尋找合適的工具，改造一下為己所用。比如，切割、合成和連接DNA所用的酶， “轉基因”使用的載體等等，都是科學家從一些特殊的細菌和病毒中找到的。

前文所說的“定點清除基因”的方法，其靈感就是來自生物體本身。50多年前，美國科學家約舒亞·萊德博格(JoshuaLederberg)發現了基因的“同源重組”(Homologous Eecombination)現象，他因為這個發現獲得了1958年的諾貝爾醫學或生理學獎。這一現象說起來很簡單，大多數高等生物的細胞內含有兩套染色體，一套來自父親，一套來自母親。這兩套遺傳系統絕大部分都是一樣的，只在少數幾個地方有所不同。萊德博格發現，來自父親的某段染色體會和來自母親的對應片斷發生互換，這就好比兩個雙胞胎兄弟互相交換了一只手一樣。

上個世紀80年代初，美國猶他大學的馬里奧·卡佩基(Mario Capecchi)博士突發奇想，覺得“同源重組”可以做為工具，對染色體上的基因加以改造。具體做法是：先用靶細胞的某段DNA做為模板，在實驗室里制作一段“同源”的DNA，然后把它導入細胞，誘導細胞的染色體和這段DNA發生“同源重組”。這樣一來，外來的DNA就可以準確地整合進細胞的染色體內，代替原來的那段基因。

假設科學家在合成“同源”DNA時做點手腳，改變某個關鍵的順序，被修改后DNA仍然可以和細胞發生“同源重組”，但整合進細胞中的外源DNA卻是壞的，無法正常工作。這樣一來，這個基因就被人為地“敲除”(Knockout)了。經過大量的試驗，卡佩基證明這個方法是可行的，人工引入的DNA片斷確實可以和細胞原有的染色體發生“同源重組”。

幾乎與此同時，美國北卡羅萊納大學的奧利弗·史密斯(Oliver Smithies)博士也在進行類似的實驗。他發現，哺乳動物細胞中的任何一段基因都有可能發生“同源重組”，即使這段基因處于休眠狀態也是如此。

干細胞登場

西醫最遭人詬病的一條就是缺乏整體觀?？墒?，事實上，現代生物學并不缺乏整體觀，科學家不是傻子，他們當然明白個體不等于整體的道理，只是根據目前的現狀，要想進行可控制的整體研究，還有很多困難需要克服。

比如，雖然卡佩基和史密斯兩人找到了“定點改變任意基因”(英文叫Gene Targeting，基因靶向或基因打靶)的方法，但是他倆只能做到改變單個細胞內的基因。要想研究某個基因對于整個生命體的作用，就必須把該個體所有細胞中存在的該基因全部“敲除”掉，這可就難了。

一般人所能想到的辦法都是從受精卵開始，只有這樣才能讓整個動物的所有細胞都改變?？墒?， “同源重組”實驗的效率很低，做一次這樣的實驗可能需要成千上萬個受精卵，這是一項幾乎不可能完成的任務，所以當時科學界都認為這個方法在哺乳動物身上是行不通的。

天無絕人之路。正像前文所說的那樣，一旦生物學家需要找到某樣工具，都會習慣性地把目光轉向生命本身，這一次他們又找對了。

同樣在上世紀80年代初期，英國卡迪夫大學(cardiffUniversity)的馬丁·埃文斯(Martin Evans)博士偶然發現，小鼠受精卵發育到3.5天的時候，會形成一個名叫“囊胚”(Blastocyst，也有人翻譯成“胚泡”)的小細胞團，其外層是一圈由扁平細胞組成的“滋養層”，保護著囊胚內的一小團特殊的細胞——“內細胞團”(Inner Cell Mass)。這幾十個細胞都是未分化的干細胞，每個細胞都能發育成幾乎所有的組織和器官，所以科學家們把這些細胞叫做“胚胎干細胞”(EmbryonicStem Cells)。

埃文斯并不是第一個發現這群細胞的人，但他卻是世界上第一個在實驗室條件下成功地繁殖胚胎干細胞的人。具體來說，他發現，只要模仿“囊胚”中的微環境，在培養皿底部鋪上一層不會分裂的細胞做為“滋養層”，就能讓培養皿中的干細胞無限地繁殖下去，同時又完整地保留干細胞的“全能”特性。

想象一下，埃文斯博士發明的這項技術如果和卡佩基、史密斯博士發明的“基因靶向”技術結合起來會是什么結果?

簡單地說，埃文斯為“基因靶向”技術提供了足夠多的靶細胞。從此，卡佩基和史密斯博士再也不必擔心“同源重組”的效率問題了，反正細胞有的是。如果每100萬個細胞才能發生一次，那就用100萬個干細胞好了，他們只需要成功一次就足夠了。

成功后，他們只需把這個細胞進行繁殖，然后重新植入小鼠的囊胚中，再把囊胚植入一只小鼠的子宮里，就能生出一批帶有一部分這種特殊細胞的成年小鼠來。如果被改變的那個干細胞正巧變成了生殖細胞，就說明這只小鼠的所有精子(或卵子)都被改變了。接下來只要再進行幾次選擇性的交配，就能生出一批從頭到腳所有細胞都被改變了的小鼠。

小鼠基因庫

1989年，卡佩基和史密斯發表論文，報告了世界上第一只依靠“基因敲除”法得到的小鼠。從此，哺乳動物遺傳學研究發生了質的飛躍。

比如，你想研究一下A基因是如何致癌的嗎?只要把A基因“敲除”掉，然后觀察沒有該基因的小鼠體內發生了哪些變化，哪些分子的水平升高了，哪些細胞受到了影響，容易患上哪些癌癥……就行了。

這個方法讓科學家們第一次能夠在整體的水平上研究基因的功能。

自那時開始，全世界的實驗室一共培養了超過11000種“基因敲除小鼠”(Knockout Mice)，這個數字大約相當于哺乳動物整個基因數量的一半。從此以后，如果科學家想研究一下小鼠的某個基因的功能，只要調出這個品系的小鼠，和正常小鼠比較一下就可以了。

目前科學家們正在致力于敲除剩下的一半基因，然后做成一個小鼠基因庫，把哺乳動物所有的基因都包括進來。到那時，任何一個基因都可以很方便地進行研究了。

小鼠和人的親緣很近，很多疾病的病理都是相似的，因此這些“基因敲除小鼠”可以做為人類疾病的“模型動物”，通過研究它們的發病機理，找出治療的方法。目前，全世界的科學家已經建立了超過500個人類疾病的小鼠模型，從心血管疾病到癌癥，應有盡有。有了這些模型，醫生們就可以方便地研究這些疾病的病因和治療方法。

因為“基因敲除法”具有如此強大的功能，諾貝爾委員會終于把2007年的醫學或生理學獎授予了卡佩基、史密斯和埃文斯三人。這是21世紀該獎第三次授予一項工具性的研究。2003年是核磁共振，2006年是ENA干擾。和“基因敲除”類似，RNA干擾也能做為研究基因功能的絕佳工具。

只要科學家手里有了強大的研究工具，我們就有理由相信，許多困擾人類多年的頑疾將在不遠的將來得到徹底的根治。

這項研究目前最大的困難在于人們對胚胎干細胞的懷疑態度，這種態度大多出自宗教人士對干細胞倫理的質疑。比如，布什政府就頒布法令，禁止用國家經費資助胚胎干細胞研究。今年的諾貝爾獎給了美國政府當頭一棒。

做為復雜的高等哺乳動物，人類的疾病本來就不容易研究。如果再人為地添加一些障礙，那就更是難上加難了。其實，科學研究并不神秘，只要具備一些基本的科學知識，很多看似高深的研究很容易被普通人所理解。

絕大多數科學家也都不是一心想要制造怪物的怪人，科研的最終目的是造福人類，讓普通人蔥中受益。