備戰Ｈ５Ｎ１流感疫苗

疫苗或許并不能完全杜絕“大流行”的危險，但我們的準備程度如何仍然至關重要

自人類兩百多年前開始使用疫苗以來，還沒有哪一種像正在研制中的H5N1人禽流感疫苗那樣，針對尚未發生的疫情和未知的病毒。之前，疫苗的研制無一不是針對已經爆發的疫情和業已存在的病毒。

H5N1，這個從十年前開始進入人們視線、最近數年中成為全球公共衛生最大隱憂的病毒，正在催生著這樣一個前所未有的故事。

今年2月中旬，世界衛生組織（下稱世衛組織）在日內瓦總部，就全球已進入臨床試驗的流感大流行原型疫苗召開專家評估大會。根據世衛組織的統計，目前共有來自十個國家的16家疫苗生產商，在研制針對H5N1病毒的流感大流行原型疫苗，其中有五家同時在做針對另外三個禽流感病毒（H9N2、H5N2和H5N3）的人用疫苗；共有40個臨床試驗項目或已完成，或正在進行中。

2月27日，美國藥品食品監督管理局（FDA）也發布信息，稱其“疫苗及相關生物制品顧問委員會”（Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee）將花兩天時間，對世界最大的疫苗生產商——法國賽諾菲帕斯特（Sanofi Pasteur）生產的H5N1流感疫苗“生物制品許可申請”（Biologic License Application， BLA）進行評審。這是第一個進入美國FDA評審程序的H5N1流感疫苗。

而在此前五天，2月22日，大洋彼岸的歐洲藥品管理局（European Medicine Agency）已經通過了對另一家歐洲藥企——瑞士諾華（Novartis，原為法國凱榮公司Chiron，2006年被收購）研制的H5N1流感疫苗的認證。

這也是歐洲藥品管理局通過的第二個疫苗。第一個來自英國藥業巨頭葛蘭素史克（GlaxoSmithKline），去年12月14日就獲得了認證。

這或許是國際社會第一次，為一場至今仍無法預測的潛在流感大流行未雨綢繆。問題是，流感疫苗能在多大限度上幫助人類贏得這場“未來之戰”？

疫苗研制啟動

H5N1人禽流感疫苗研制的正式啟動，最早可溯至2003年底。

2003年11月，世衛組織發表一篇報告指出，人類持續暴露在禽類傳播的流感病毒的環境下，可能會面臨大流行威脅。

1997年，香港首次爆發H5N1禽流感疫情。在那次令全球矚目的疫情中，香港不僅銷毀了150萬只雞，而且出現18人受感染，其中6人死亡。盡管傳染和死亡的數字不大，但這個現象并非尋常。

在歷史上，人類直接感染禽流感病毒并致死的概率非常低。大多數禽流感病毒只能在人體內引起輕微的癥候，很容易康復。不過，一旦禽流感對人體表現出致命性的一面，后果卻往往是災難性的：上個世紀發生的三次流感大流行，都是動物流感病毒和人流感病毒重配（reassortment）后，獲得了人際傳播能力引起的，最終導致全球數以千萬計的人死亡。

香港H5N1禽流感的大規模爆發，以及此后的疫情蔓延，為長期關注流感流行的衛生專家拉響了警鐘。在尋找可能的各種應對措施時，疫苗成為其中的一種選擇。

對于普通的流感而言，最主要、也相對最有效的防控手段就是疫苗。目前國際上通用的普通季節性流感疫苗為滅活三價疫苗，主要針對H3、H1亞型和B型產生抗體。由于季節性流感每年都會發生一定的變異，世衛組織通常會根據上一年變異的情況和趨勢判斷，配置新的參考病毒株提供給疫苗生產企業。

但是流感大流行，由于其不可預測性和病毒的高致病性，使得事先研制出有效的疫苗變得異常困難。所以，雖然疫苗問世已經超過了兩個世紀，但在過去數次有記錄的流感大流行中，疫苗在對抗這些災難時幾乎都無所作為。

這次，科學家也面臨著類似的情況：到目前為止，對H5N1病毒變異的規律和方向仍所知甚少，流感大流行會否爆發，何時爆發，以何方式爆發，都還是一個未知數。可能的引發流感大流行的病毒，自然也無從而知。

但是，隨著技術的進步，人類仍然有可能朝著這個目標先走出關鍵性的幾步。

首先是疫苗株的選育。由于普通流感毒株毒性很弱，采用病毒自然分離或傳統重配技術即可獲得疫苗株，不會對人體構成危害。但是像H5N1這樣的強毒病毒，而且到目前為止還只是一個禽流感病毒，如果采用普通流感疫苗毒株的分離方法，毒性無法去除，就會造成巨大危害。如果能把強毒動物毒株改造為無毒人疫苗株，就為研制大流行疫苗創造了前提條件。

其次就是盡快形成新的生產能力。根據世衛組織的估算，全球大約有12億人屬于流感高危人群，而現在全球季節性流感疫苗的年生產能力僅有3.5億支。僅憑這樣的產能，顯然無法在流感大規模爆發時及時覆蓋所有高危人群。

此外，需要克服各國的監管審批程序。疫苗屬于生物制品，從研發、臨床試驗到審批、上市是一個相當漫長的過程，其中僅臨床試驗就至少需要半年的時間。而每個國家的認證審批程序不同，所需時限也從幾個月甚至一年不等。通過一個模擬的疫苗走完這套程序后，一旦大流行到來時，就可以立即進入“綠色通道”。

正是基于這樣的考慮，世衛組織流感研究合作中心在2003年召集各國的流感中心及其他合作伙伴，并向全球1600名科研機構、國家認證機構、制藥業及相關部門的流感專家征求了意見后，最終形成《用從禽流感病毒獲取重配株進行滅活流感疫苗試驗生產：臨時生物安全風險評估》報告，首次提出用“反向遺傳”（reverse genetics）技術來獲得無毒疫苗株。通過這項技術，可以提取H5N1病毒表面無毒的HA基因和NA基因注入到人流感病毒（H1N1）中進行基因重配，從而得到所需的疫苗株。

技術路線

就在該報告發布的同時，沉寂了數年的H5N1禽流感病毒在韓國再現。及至2004年1月，這一病毒已經席卷了東南亞和東亞的大部分國家，其中越南和泰國相繼報告出現人感染H5N1病毒病例。

在新一波疫情中，最早報告出現人感染病例的越南向世衛組織提供了病毒樣本，其中兩個成為后來大多數疫苗生產企業選用的H5N1人禽流感疫苗的原型株，分別由世衛組織位于美國和英國的網絡實驗室完成重配。

2004年初，世衛組織啟動了“大流行準備計劃”。幾乎與此同時，部分政府和生產企業也即刻開始了疫苗的研制和準備工作。

最早啟動這個程序的是美國。2004年5月，美國國家衛生研究所（National Institute of Health，NIH）下屬的國家過敏及傳染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases，NIAID），與兩家法國疫苗生產廠家——賽諾菲帕斯特和凱榮在美國的分公司分別簽署合同，要求后者為其生產H5N1流感疫苗測試性劑量（investigational doses），并共同指導臨床試驗。NIAID負責提供由美國圣朱迪兒童研究醫院通過反向遺傳技術完成的越南（2004）H5N1疫苗原型株。

根據世衛組織的指引，H5N1流感疫苗的生產，使用和現有普通季節性流感疫苗相同的生產工藝和制造過程，即雞胚培養繁殖法。賽諾菲帕斯特參與疫苗研制的阿爾伯特加西亞博士（Albert Garcia）告訴《財經》記者，從技術上說，他們所使用的方法與生產傳統的流感疫苗區別不大，這在一開始是最穩妥的辦法。

在具體生產方法上，普通流感疫苗一般有兩種類型，即滅活疫苗以及減毒活病毒疫苗。前者利用經過滅活處理后的病毒的抗原性，來引起機體免疫反應；最大的優點是生產簡單，制品安全，接種后副反應小，但免疫效果相對較差，有效期相對較短。后者則是用弱毒或無毒、但免疫原性強的病原微生物及其代謝產物，經培養繁殖后制成的，能起到長期或終生保護的作用；不過研制過程比較復雜，生產條件嚴格，接種后副反應較大。目前世界上通用的季節性流感疫苗，多為滅活疫苗。

在滅活疫苗中，又有兩種類型，即全病毒疫苗和裂解疫苗。全病毒疫苗對滅活病毒不做任何其他處理，直接做成疫苗；裂解疫苗則對滅活病毒進行進一步的純化。全病毒疫苗相較裂解疫苗抗原性更強，但副反應也更大，用在成人身上時差異并不很明顯，如果用在兒童身上，全病毒疫苗往往容易引起發燒等較大的不良反應，因此在多數國家特別是西方國家，一律用裂解疫苗。

此外，近年來也出現通過加佐劑的方法來刺激更多的抗原，最普遍的一種佐劑為氫氧化鋁。全病毒和裂解疫苗均可加入佐劑。

在目前由不同企業研制的多個測試性H5N1流感疫苗中，選擇的方法并不一致。有的選擇裂解疫苗，有的則是全病毒疫苗。有的不加佐劑，有的加佐劑。比如在美國，早期的幾個疫苗均為裂解不加佐劑。歐洲的數個備選H5N1流感疫苗也以裂解為主，但普遍采用佐劑。而中國、匈牙利、日本等國家研制的疫苗，則選擇了全病毒加佐劑的方法。

中國的疫苗，由民營企業北京科興生物制品有限公司和國家疾病和預防控制中心（CDC）合作研制，所用原型毒株亦為2004年的越南株。該疫苗于2005年11月完成臨床前研究，2006年1月起，在北京中日友好醫院進行一期臨床試驗。2006年9月，相關的臨床試驗結果發表在英國醫學雜志《柳葉刀》（The Lancet）上。

在解釋為何選擇全病毒加佐劑方法時，科興公司總經理尹衛東向《財經》記者表示，大流行疫苗的研發有三個目的：一是為適應大流行爆發覆蓋大量人群的需要，盡可能地節省抗原；二是盡早產生抗體；三是減少副反應。采用全病毒和加佐劑的方法，可以有效地達到前兩個目的。

盡管全病毒會產生較大的副反應，但尹衛東強調，如果“大流行”真的到來，覆蓋更多人群和有效性的重要程度，將超過副反應帶來的安全問題。不過他也承認，從趨勢來看，裂解還是主流。

“全病毒和裂解孰優孰劣，對大流行疫苗來說是一個復雜的議題。”美國羅切斯特大學醫學院約翰特里納（John Treanor）教授對《財經》記者說。他也是賽諾菲帕斯特在美國研制的H5N1流感疫苗臨床試驗的主要執行者。

在特里納看來，對美國來說，一個問題是，在美國注冊的廠家目前已經沒有生產全病毒疫苗的許可，所以要采用與現有的季節性流感疫苗盡可能接近的流程，全病毒疫苗就不可能在美國使用。另外，由于兒童是大流行疫苗針對的一個重要目標人群，鑒于全病毒疫苗對兒童有較大的不良反應，“這也是一個不得不考慮的問題”。

安全和有效

要應付潛在的流感大流行，測試性H5N1流感疫苗必須證明是安全和有效的。

一般認為，人禽流感疫苗會比普通季節性流感疫苗的安全性要低。但從目前已經完成一期臨床試驗并發表的臨床結果看，并未報告出現大的不良反應。在今年2月中旬召開的世界衛生組織專家評估大會上，評估結果認為，“所有疫苗都是安全的，在所有受試年齡組都獲得了良好的容忍度（well-tolerated）”。

不過，到目前為止，大部分測試性H5N1流感疫苗的臨床試驗只進行了一期，受試者為成人，所以還不能對安全性下最終斷語。個別疫苗進行了二期老人和兒童的臨床試驗，如賽諾菲帕斯特和美國國家過敏及傳染病研究所（NIAID）合作的裂解無佐劑越南株疫苗。根據NIAID在網上公開的信息，該疫苗在2005年10月起進行了65歲以上老人的臨床試驗，2006年1月則開始2歲至9歲兒童的臨床試驗。

要衡量疫苗的有效性，卻要困難得多。由于H5N1尚未變成一個在人際間易染和廣泛傳播的病毒，而且在不斷變異，所以很難針對H5做臨床試驗，只能參考現有的普通流感疫苗免疫反應標準。

普通流感疫苗一般只需一劑15微克/毫升便可產生足夠的抗體。而從已經發表或公布的臨床數據及結果來看，所有的測試性H5N1流感疫苗都使用了兩劑疫苗，才產生足夠的抗體。同時，因使用不同的生產方法，不同疫苗所用劑量和免疫性差別也較大。如賽諾菲帕斯特的裂解無佐劑疫苗在接種90微克劑量的受試者身上獲得了最高的免疫反應，而中國科興的全病毒加佐劑疫苗則是在10微克劑量上。

對此，世界衛生組織疫苗研究行動（Initiative for Vaccine Research）主任基尼（Marie-Paule Kieny）向《財經》記者表示，由于目前針對H5N1抗原的血清反應試驗并沒有標準化，比較不同的試驗結果是不可能的，也不能說哪一個結果更好。

“目前惟一的結論，是通過還是沒有通過監管標準。” 基尼告訴《財經》記者，根據已發表的臨床試驗結果，目前符合美國FDA或歐洲藥品管理局注冊標準的疫苗生產企業共有8家，分別是英國的葛蘭素史克，瑞士諾華，美國百特（Baxter），法國賽諾菲帕斯特，澳大利亞的CSL，日本的公司聯合團（consortium），匈牙利的Omnivest以及中國的科興。

事實上，由于大流行并未到來，沒有人能夠預測最后真正流行的毒株是什么，目前所做的疫苗研發主要是為應急做準備。

“即把技術路線、生產能力做好，包括毒株的選育，”中國國家CDC病毒學專家董小平對《財經》記者表示。這樣，當新的病毒出現時，換一個毒株就可以了，“基本的骨架不用變。”

在現實中，基本的骨架則包括多個方面，除了疫苗本身的研發、臨床試驗和生產，也包括專利、監管審批等其他事宜。

疫苗原型毒株選育過程中采用的反向遺傳技術，目前為美國生物技術公司MedImmune專利擁有。2003年，MedImmune與世衛組織簽定協議，同意在面對大流行時，將該技術轉讓給其他制藥企業進行疫苗的研制。根據協議，在使用反向遺傳技術進行大流行疫苗研究方面，并不存在知識產權問題。但是，商業運用這些疫苗則必須談判獲得專利許可。

另外，在監管審批方面，各國的體系和標準不同，也會影響疫苗的研制。世衛組織指出，在一些國家，重配疫苗原型株（reassortant）可能被視為轉基因生物，而需要獲得病毒培養的特別許可。另外在一些國家，盡管疫苗原型株是從人感染H5N1病毒中提取出來的，也有可能被農業獸醫部門要求申請進口許可。

對于今年2月27日進入評審階段的賽諾菲帕斯特疫苗，美國FDA公共事務代表海蒂里貝羅（Heidi Rebello）向《財經》記者表示，FDA還在審閱這家公司的申請材料，目前還沒做出任何決定。

相對而言，歐洲則比美國行動得更快。目前，歐洲醫藥管理局已經通過了兩家企業的申請，即葛蘭素史克和收購了凱榮公司的瑞士諾華公司。

戰略選擇

不過，要真正有效地用疫苗來應對大流行的到來，還需要面對很多的挑戰。

賽諾菲帕斯特參與疫苗研制的阿爾伯特加西亞博士向《財經》記者表示，世衛組織從野毒株分離大流行疫苗種子株所需要準備的時間、疫苗株的繁殖生產能力，以及大流行疫苗生產場所的準備程度，都將最終影響到疫苗應對流感大流行的能力和效果。

為了達到這個目標，國際性組織、各國政府以及企業，都在扮演著各自的角色。

世衛組織作為疫苗原型株的合法提供者，肩負著收集、比較、選擇和制作疫苗株的任務。由于H5N1病毒的傳播范圍和變異日趨加大，這個任務也變得難度越來越大。

目前世衛組織的分類標準，仍維持著分支1（來自越南和泰國）和分支2（來自中國和印度尼西亞）的大類；但在分支2中，已經分化為至少三個亞分支。2006年，世衛相繼公布了三株新完成的分支2疫苗原型株，分離病毒分別來自2005年的印尼、土耳其和中國的安徽人感染病例。

“為盡量避免延誤發展參考病毒，盡快將分離出的禽流感病毒和人感染病毒與世衛實驗室共享，以獲取抗原信息是很重要的。”世衛組織在一份聲明中表示。

政府在這場戰役中更起著決定性作用。因為應對大流行的應急和預防措施，最終都需要通過每個政府的實施和完善來實現。

早在2004年9月，美國衛生部（HHS）便和賽諾菲帕斯特簽署協議，由后者為其提供200萬劑量的H5N1疫苗；2005年11月，美國總統布什表示美國將拿出71億美元用于“國家流感大流行戰略”計劃，其中針對疫苗的目標有兩個：一是在大流行發生前動態地儲備2000萬份雙劑量疫苗，二是在大流行宣布的六個月之內向所有的美國公民提供疫苗保護，總數達到6億份。

2006年11月20日，美國衛生部向三家疫苗生產企業（賽諾菲帕斯特、諾華及葛蘭素史克）提供總值近2億美元的資金，用于生產530萬份90微克雙劑量的H5N1流感疫苗；今年1月17日，又向三家企業提供了總值超過1.3億美元的合同，以深化加佐劑疫苗的研制。根據合同，每家企業要形成在6個月內生產1.5億份的能力。

不過，能夠像美國這樣做戰略儲備的國家很少。“中國情況和發達國家很不相同，”中國國家CDC疾病控制與應急處理辦公室主任馮子健對《財經》記者說。由于財政和資源限制，中國很難像美國這樣做決策。

他認為，國家要先研究具體的戰略，回答是否要儲備、如何儲備、儲備多少等問題。因為流感“大流行”尚不可預期，很有可能現在儲備了用不上，造成大量浪費。但是對技術能力和生產能力加快儲備則是必要也是現實可行的。

馮對《財經》記者強調，中國選擇什么樣的儲備戰略，取決于對“大流行”威脅的認識，以及對潛在威脅的認識和評估。因為未知的東西太多，有很大的不確定性，“這是目前最大的挑戰”。

據悉，科興和CDC合作的疫苗在完成一期臨床試驗后，向藥監局上報了二期臨床試驗的方案，但尚未得到答復。