輕度認(rèn)知障礙研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)；R749.16 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1672－1349(2007)09－0848－02

在有關(guān)老化和癡呆的研究過程中，認(rèn)知障礙的最早期階段的特征一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。介于正常老化和非常輕微的癡呆之間的認(rèn)知領(lǐng)域正在成為癡呆早期診斷研究中最為活躍的部分，出現(xiàn)在這個(gè)過渡階段的認(rèn)知障礙被稱為輕度認(rèn)知障礙(mildcogmtive impmment，MCI)。近幾年來，隨著阿爾茲海默病(AlzhemLer’s dmease，AD)治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展，在癡呆的臨床前階段干預(yù)疾病的發(fā)生和進(jìn)展的設(shè)想很有希望成為一種現(xiàn)實(shí)，因此，對(duì)MCI的認(rèn)知和其他特征進(jìn)行研究正在成為熱點(diǎn)。

1 MCI的概念、診斷標(biāo)準(zhǔn)和分型研究

1．1 MCI的概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)，由于MCI所代表的認(rèn)知障礙群體在癡呆的早期診斷和藥物干預(yù)研究中具有潛在的應(yīng)用前景。因此，有必要對(duì)MCI進(jìn)行統(tǒng)一的定義，制定公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1999年6月，來自世界各地的老化和MCI研究者在芝加哥對(duì)“MCI的現(xiàn)代概念”進(jìn)行了討論，達(dá)成了一些共識(shí)，認(rèn)為MCI是介于正常老化和癡呆之間的一種臨床狀態(tài)，處于這種狀態(tài)的個(gè)體存在超過其年齡所允許范圍的記憶障礙，但仍能維持功能完好，達(dá)不到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2001年美國神經(jīng)學(xué)會(huì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分會(huì)正式承認(rèn)了Petersen等提出的一套操作性較強(qiáng)的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)，主訴記憶障礙，可被知情者證實(shí)；有記憶損害的客觀證據(jù)；總體認(rèn)知分級(jí)量表輕度異常，如總體衰退量表(global detenoration scale，GDS)2級(jí)～3級(jí)或臨床癡呆評(píng)定量表(chnical dementia rating，CDR)0.5分；一般認(rèn)知功能正常；日常生活能力保持正常；不夠癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)并除外任何可以導(dǎo)致腦功能紊亂的軀體和精神疾患。上述MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)以單純記憶損害為主，因此Petersen等建議將這種類型的MCI稱為遺忘型MCI。2003年MCI國際工作組提出了一個(gè)診斷程序。此后Pormt等也提出了MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)臨床評(píng)估的重要性，同時(shí)結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估和家庭訪問以便發(fā)現(xiàn)MCI的最早期階段，但最重要的還是辨別認(rèn)知功能的下降。因此診斷主要基于臨床印象而不集中在記憶領(lǐng)域。

1．2 MCl的異質(zhì)性和分型Nordlund等研究認(rèn)為MCI是一種異質(zhì)狀態(tài)。其對(duì)112例連續(xù)MCI病人和35例對(duì)照者納入研究，試驗(yàn)結(jié)果表明，MCI具有異質(zhì)性以及所有5個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域具有顯著障礙。當(dāng)進(jìn)行綜合的神經(jīng)心理學(xué)系列檢查時(shí)，極少有受試者表現(xiàn)為獨(dú)立的記憶障礙。Petersen等認(rèn)為MCI有3種類型：遺忘型MCI，以記憶損害為主，其他認(rèn)知領(lǐng)域相對(duì)保持完整，這種類型的MCI主要進(jìn)展為AD；單個(gè)非記憶認(rèn)知區(qū)域損害，如單純語言障礙或單純注意力、動(dòng)作或執(zhí)行功能障礙，前者可以進(jìn)展成原發(fā)性進(jìn)行性失語，后者可以進(jìn)展成額顳癡呆；多個(gè)認(rèn)知區(qū)域的輕度損害，但其嚴(yán)重程度達(dá)不到癡呆標(biāo)準(zhǔn)，這種類型的MCI可能進(jìn)展成AD也可能進(jìn)展成血管性或其他癡呆和其他非癡呆疾病。

2 MCI流行病學(xué)研究

MCI的流行病學(xué)研究可確定發(fā)病率、人口學(xué)分布及轉(zhuǎn)化特征，以利觀察其臨床表現(xiàn)及干預(yù)效果，同時(shí)預(yù)期發(fā)病總量及其對(duì)治療、護(hù)理、勞動(dòng)力市場(chǎng)的社會(huì)影響。不同研究給出的MCI發(fā)病率以及轉(zhuǎn)化率差異很大，表明方法學(xué)變量諸如研究設(shè)計(jì)、樣本特征、評(píng)定和診斷方法都對(duì)研究結(jié)論有顯著影響。目前國際上還沒有統(tǒng)一的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)。不同的診斷工具以及標(biāo)準(zhǔn)勢(shì)必導(dǎo)致檢出率、療效評(píng)估的差異。Hanninen等用不同的測(cè)驗(yàn)組合診斷MCI，得到的發(fā)病率不同。Petersen等提出的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)不包括那些由于健康問題導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷的病人。但是，調(diào)查表明身體健康和MCI診斷有顯著的相關(guān)，因此用Pe-tersen的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查會(huì)低估MCI發(fā)病率。由于MCI缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其癡呆的轉(zhuǎn)換率差別很大，Petersen等報(bào)道的轉(zhuǎn)換率平均每年約為16％。

3 MCI神經(jīng)心理評(píng)估及生物學(xué)指標(biāo)研究

3．1 神經(jīng)心理評(píng)估，MCI病人尤其是遺忘型(AD型)出現(xiàn)情節(jié)記憶障礙強(qiáng)烈預(yù)示將向癡呆轉(zhuǎn)化。而其他認(rèn)知功能如命名、定向、語言流利性、精神控制、執(zhí)行功能、空間視覺能力和整體認(rèn)知等減退經(jīng)常聯(lián)合出現(xiàn)，也可能是預(yù)示繼發(fā)癡呆的重要信號(hào)。MCI病人經(jīng)常出現(xiàn)神經(jīng)心理綜合征，如抑郁、冷漠、易怒。而且，伴抑郁的MCI病人被發(fā)現(xiàn)有進(jìn)展至癡呆的高度危險(xiǎn)，其轉(zhuǎn)化率與遺忘型MCI持平。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈支持另一報(bào)道，即伴抑郁的認(rèn)知障礙可能是癡呆的預(yù)兆，抑郁綜合征可能是神經(jīng)變性疾病的第一信號(hào)，尤其是在受教育程度較高的有高于平均水平的認(rèn)知儲(chǔ)備的老人中。目前，客觀敏感的神經(jīng)心理評(píng)估也許是確定認(rèn)知水平改變的最適宜的方法。在解釋結(jié)果時(shí)必須考慮到執(zhí)行效果、隨機(jī)變異、檢測(cè)方法暫時(shí)的穩(wěn)定性及真正能反映差異的變化量等因素，這些都要求縱向的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)。

3．2 腦脊液淀粉樣蛋白和腦脊液tau蛋白AD的病理特征老年斑為神經(jīng)元炎癥后的球形纏結(jié)。老年斑的中心是β淀粉樣蛋白(β－amylold，Aβ)。對(duì)MCI的研究表明，MCI病人腦脊液(CSF)中Aβ42水平有顯著性降低，診斷的特異度和敏感度與AD病人相似。一項(xiàng)前瞻性隨訪研究結(jié)果，9.0％的CSF－Aβ42降低的MCI病人在隨訪期發(fā)展為癡呆，而正常對(duì)照老人(NC)組只有10％發(fā)展為癡呆。AD病人CSF中Aβ42水平比NC低40％－50％，而ANO的濃度無明顯變化。Assmi等測(cè)量不同性別的MCI病人的CSF－Aβ42并與對(duì)照組比較，結(jié)果女性的CSF－Aβ42顯著高于男性和對(duì)照組，這或許是流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)的女性AD發(fā)病率高的生物學(xué)解釋。有多項(xiàng)研究顯示MCI病人的T－tau或p－tau水平都比正常對(duì)照老人高，類似的研究重復(fù)了上述結(jié)果。近年觀察到MCI的CSF P－tau231升高更明顯，對(duì)預(yù)測(cè)MCI發(fā)展為AD可能更有價(jià)值，預(yù)測(cè)MCI發(fā)展為AD的準(zhǔn)確性和特異性更高。有研究發(fā)現(xiàn)，P－tau 231的CSF水平與MRI測(cè)量的CSF體積顯著相關(guān)，用這兩個(gè)指標(biāo)鑒別MCI和正常對(duì)照人的準(zhǔn)確性明顯提高。用MRI三維測(cè)量腦室CSF體積，然后再用測(cè)量結(jié)果矯IECSF中蛋白質(zhì)的稀釋程度，結(jié)果顯示p－tau 231的水平隨時(shí)間增高，具有早期診斷價(jià)值。

4 MCI神經(jīng)影像學(xué)改變研究

顯像技術(shù)，包括發(fā)射斷層和磁共振影像學(xué)，正逐漸被使用來分類和評(píng)價(jià)MCI的預(yù)后。Lopez等指出MCI亞型的分類有利于提高繼發(fā)癡呆危險(xiǎn)度和癡呆類型的預(yù)測(cè)，這種亞型分類方法與認(rèn)知功能有關(guān)，因此可以推測(cè)病癥的病原學(xué)和可能的臨床過程。MCI診斷研究主要有兩個(gè)方面：橫向研究(尋找最能辨別正常認(rèn)知和MCI人群的特征)和縱向研究(尋找轉(zhuǎn)變?yōu)榘V呆的MCI最佳預(yù)測(cè)特征)。

4．1 遺忘型MCI病人SPECT的功效Hirao等，利用SPECT調(diào)查76個(gè)健忘型MCI病人的最初局部腦血流量(rCBF)，在3年的追蹤觀察中，52個(gè)受試者轉(zhuǎn)變?yōu)锳D，24個(gè)受試者沒有轉(zhuǎn)變；研究者尋找與轉(zhuǎn)變?yōu)锳D有關(guān)的功能性因素，然后評(píng)估了最初rCBF SPECT的預(yù)測(cè)值。與對(duì)照組相比，轉(zhuǎn)變?yōu)锳D的病人在兩側(cè)海馬回、楔前葉、扣帶回后部皮質(zhì)、兩側(cè)頂葉聯(lián)合區(qū)、右側(cè)顳中回血流量降低。沒有轉(zhuǎn)變者與對(duì)照組相比，在扣帶回后部皮質(zhì)、右側(cè)尾狀核也有明顯的rCBF降低。與沒有轉(zhuǎn)變者相比，轉(zhuǎn)變者在兩側(cè)顳頂部和楔前葉有rCBF降低。Lo-gistic回歸模型顯示在頂下小葉、角回和楔前葉的rCBF降低有高預(yù)測(cè)值和識(shí)別能力。研究者推斷在MCI人群中，最初rCBFSPECT研究在不久的將來可能對(duì)預(yù)測(cè)MCI轉(zhuǎn)變?yōu)锳D有用。

4．2 基于MRI的形態(tài)測(cè)定法和功能MRI評(píng)估Bell－McGm－ty等比較了被診斷為MCI的病人和老年對(duì)照組，進(jìn)行了MCI亞型的MRI研究，基于其研究數(shù)據(jù)，研究者推斷在兩種類型的MCI病人中有不同的腦結(jié)構(gòu)異常。并指出MCI可能表現(xiàn)更多的異質(zhì)組，可能有兩個(gè)不同的發(fā)展為癡呆的病因過程。觀察到的結(jié)構(gòu)異常要先于AID的發(fā)展。

功能MRI(fMRI)已經(jīng)被應(yīng)用于評(píng)估MCI。神經(jīng)變性疾病影響正常激活模式，它在許多方面可以被fMRI評(píng)估。Becker等使用fMRI研究在早期MCI的學(xué)習(xí)改變時(shí)，海馬和內(nèi)嗅區(qū)的激活。研究者觀察到與對(duì)照組相比，在MCI有明顯增加的海馬激活，在這些組中，海馬和內(nèi)嗅區(qū)容積沒有區(qū)別。相反，與對(duì)照組相比，AD組有海馬和內(nèi)嗅區(qū)活動(dòng)減退和萎縮。MCI和對(duì)照組受試者有相似的fMRI認(rèn)知記憶任務(wù)，而AD顯示了更弱的性能。研究者推測(cè)在AD前驅(qū)過程，有一個(gè)早期的顳中葉增加的激活狀態(tài)，而隨著疾病進(jìn)展的隨后又減少。

5 MCI研究面臨的問題及展望

雖然研究明確了MCI的異質(zhì)性，但是在概念、標(biāo)準(zhǔn)、研究方法上不統(tǒng)一，有關(guān)MCI的研究缺乏可比性、研究?jī)r(jià)值較低，是目前MCI研究面臨的重要問題，將MCI的定義、特征和研究方法統(tǒng)一已成為有關(guān)MCI研究領(lǐng)域中日益增長的要求。同時(shí)應(yīng)建立適合中國人的MCI診斷方案、診斷標(biāo)準(zhǔn)。研究MCI的意義在于它可能是臨床癡呆發(fā)病的早期信號(hào)，研究和識(shí)別MCI，將有助于發(fā)現(xiàn)具有最佳干預(yù)時(shí)機(jī)的個(gè)體，為臨床癡呆的防治提供一個(gè)最佳防治時(shí)間窗，為進(jìn)一步的預(yù)防性藥物干預(yù)研究奠定基礎(chǔ)。

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王雅潔