姜黃與高脂血癥

中圖分類號：R589.2 R289.5 文獻標識碼：A 文章編號：1672－1349(2007)09－0854－03

姜黃(curcuma)為姜黃屬植物，藥用其根莖，主產于日本、美國、中國及非洲等地。聯合國世界衛生組織食品藥品管理局批準姜黃為天然食品添加劑。近年的研究不僅證明了姜黃的傳統作用，而且還揭示出一些新的藥理作用，如抗炎、抗氧化、清除氧自由基、抗人類免疫缺陷病毒、保護肝臟和腎臟、抗纖維化以及防癌抗癌等作用，而且無明顯的毒副反應。中醫認為姜黃能行氣、散風活血、通經止痛。現就近年來有關姜黃降脂方面的研究進展作一綜述。

1 姜黃的組成

姜黃屑植物主要含精油(12％～14％)、脂肪油(14％～17％)等揮發油及姜黃素(curcumln，difesuloylmethane)類成分，此外還有樹脂類、糖類、甾醇類、脂肪酸、多肽類、生物堿及微量元素。其中類姜黃素類(curcuminoids)是二苯基炔類成分，有酚性和非酚性成分，現已分離并鑒定出20多個類姜黃素化合物。姜黃的黃色物質為略帶酸性的酚性物質，是姜黃索、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃索的混合體，稱之為姜黃色素，是姜黃發揮藥理作用的主要成分，而姜黃素是其中最重要的活性成分，雙去甲氧基姜黃素的活性最強。

2 姜黃素的分子結構及化學性質

其分子式為C₂₁H₂₀O₆，分子量368.39，其主鏈為不飽和脂族及芳香族基團，熔點180℃～183℃。姜黃素的結構特性與其多種生物活性，甚至毒性作用都高度相關。姜黃素幾乎不溶于水，易溶于乙醇、醋酸、堿、丙酮和氯仿等有機溶劑。由于姜黃素分子中含有多個雙鍵、酚羥基及羰基等，故其化學反應較強。姜黃素有較好的耐氧化性，但耐還原性較差，應避免與還原性物質共同存放。金屬離子及強光、高溫等可影響姜黃素的穩定性，因此姜黃素應避免與鐵器接觸，同時在運輸、貯存、使用過程中注意避光、保持低溫。姜黃素受可見光和紫外線影響，會發生光降解。在pH值3－10，姜黃索的降解率與pH值呈正相關，在中性、堿性的條件下分解更快，分解產生香草醛、阿魏酸和阿魏酰甲烷。而降低pH值可顯著增加姜黃素的穩定性。筆者認為不宜把姜黃素制成注射液和片劑，制成膠囊姜黃素穩定性可提高，半衰期延長為7－12年，有效期為1－08年。

3 姜黃素體內吸收與代謝

姜黃素在體內其生物利用度低，在腸道吸收過程中發生轉化，極少以原形吸收人血。姜黃素在人和鼠肝細胞中首先被還原成六氫姜黃素(hexahydrocurcumin，HHC)，然后進一步生成六氫姜黃素醇，代謝生成HHC的速度很快，但在人肝中的代謝比鼠肝中慢，在鼠活體實驗中，姜黃素在血漿中的主要代謝產物為姜黃素的葡萄糖醛酸結合物和磺酸鹽，而非HHC和六氫姜黃素醇。姜黃素在鼠肝中代謝的產物很少出現在血漿中，可能直接通過膽汁而排出體外，這也表明姜黃素在肝中的代謝過程可能是體內的消除過程。Pan等發現，給小鼠腹膜內注射0.1g/kg姜黃素，可見姜黃素在腸中的濃度為肝、脾臟中的5倍，其余臟器中含量極少。由于姜黃素腸道吸收少，Irsson等用HPLC和質譜法研究了姜黃素在人和小鼠腸肝中的代謝，表明它在腸、肝的線粒體中轉化為姜黃素葡萄糖苷酸，而在細胞質中代謝為硫酸化姜黃素、四氫姜黃素以及六氫姜黃素，其代謝產物的活性明顯低于原形藥物。比較人體與小鼠的體內代謝發現，姜黃素在腸道中的代謝人體高于小鼠，而肝臟代謝則低于小鼠，同時其在腸道組織中的代謝顯著低于其他組織，故作者認為姜黃素的臨床應用應注意其腸道代謝的問題。

4 高脂血癥

4．1 原因：包括環境因素與遺傳因素，環境因素包括營養因素(飲食的結構)；生活方式(吸煙、飲酒、運動等)，藥物作用如口服避孕藥、腎上腺皮質激素，內分泌代謝障礙，主要見于肥胖、高尿酸血癥、糖尿病等；某些疾病如骨髓病、腎臟疾病，尤其是腎病綜合征。遺傳因素主要為基因異常：脂蛋白脂酶和ApoCⅡ基因異常；Apo E基因異常。

4．2 降血脂：是一個復雜的過程，由膳食、吸收、內生、代謝等多方面組成，僅代謝這一環節又受多種因子參與調控，如相關酶活性改變、脂蛋白受體表達、基因轉錄水平等。

5 姜黃的調脂功能與毒副反應

目前國內外有研究表明姜黃素具有降脂作用，且與經典的降脂藥物相比較姜黃索的毒副反應小。

5．1 調脂作用：實驗顯示糖尿病大鼠在實驗結束時亦出現了明顯的脂代謝紊亂，即總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白一膽固醇(LDL－C)升高，而高密度脂蛋白一膽固醇(HDL－C)降低。姜黃素治療組較糖尿病組上述脂代謝紊亂明顯減輕，該實驗提示姜黃素具有調節脂質代謝紊亂的功能。另有研究顯示高脂血癥的病人服用含50％總姜黃素的姜黃醇提取物，能顯著降低血清總膽固醇和三酰甘油，姜黃醇提取物降TG的作用大于降TC的作用，因此使血清TC/FG比值增高。雖然姜黃醇提取物對高密度脂蛋白HDL－C和載脂蛋白Apo作用不明顯，但能顯著降低血清LDL－C和ApoB－100的含量，使LDL－C/HDL－C比值降低和ApoA－I/ApoB－100比值增高。提示姜黃醇提取物對TG和低密度脂蛋白及ApoB－100的影響顯著。姜黃素能降低高脂模型大鼠血中總膽固醇、三酰甘油水平，提高載脂蛋白A水平，并降低血及肝中過氧化脂質，同時提高肝勻漿總抗氧化能力和SOD活性、谷胱甘肽過氧化物酶活性。高脂模型大鼠在改飼基礎飼料4周后血脂可降至實驗前基礎水平，若同時給予姜黃素(5 g/kg)，則在第2周時就能得到相同效果。結果提示姜黃素對高脂血癥大鼠有降脂和抗氧化作用。說明姜黃素能降低ApoB，進而降低LDL－C水平。

5．2 毒副反應：姜黃素就像許多天然的抗氧化物質，如植物多酚、維生素C、尿酸等一樣，在特定條件下也會表現出原氧化作用，產生活性氧(reactive oxygen spruces，ROS)，引起氧化應激，導致DNA損傷和細胞凋亡。這可能與姜黃素的分子結構(尤其是β－二酮結構)、氧和過渡金屬離子的存在有關。更多的研究表明對肝臟等器官損傷具有保護作用。姜黃素在磷酸緩沖液中具有內在保護肝臟和器官功能質量，延長了保護器官質量的時間。以CCl₄復制肝纖維化大鼠模型，結果表明姜黃素可顯著降低肝纖維化大鼠血清谷丙轉氨酶(ALT)、天門冬氨酸轉氨酶(AST)，減輕肝細胞脂肪變性及炎性細胞浸潤，還能顯著降低肝組織中羥脯氨酸(Hyp)、丙二醛(MDA)含量，抑制肝臟膠原纖維的增生。提示姜黃素具有保肝、抗肝纖維化的作用。姜黃素能顯著抑制Fe²⁺誘導的Wistar大鼠肝細胞損傷，降低Fe²⁺誘導的肝勻漿和血清過氧化脂質，提示姜黃素可通過抑制脂質過氧化反應發揮其抗細胞毒的作用。Park等研究姜黃素對CCl₄造成的大鼠急性或亞急性肝損傷的保護作用時發現其能顯著降低血清中丙氨酸轉氨酶和天門冬氨酸轉氨酶含量。姜黃素對黃曲霉毒素誘導的肝損傷具有保護作用。沃興德等以人口服劑量的600倍作一次性最大耐受量試驗，所觀察各項指標均正常，未見1只小鼠死亡，證明姜黃素無明顯急性毒性作用。長期毒性試驗，以成年人用量的200倍和100倍給大鼠連續口服80d，對大鼠的進食量和生長發育(體重增長)均無影響，對肝、腎功能均無毒性作用，肉眼觀察及病理學檢查心、肺、脾、肝、腎、胃、腎上腺、甲狀腺、胸腺、睪丸(卵巢)和子宮(前列腺)等器官均未發現損傷性改變。姜黃索是蛋白激酶C的抑制因子核轉錄因子κB(NF－κB)活化抑制因子，在腎缺血再灌注損傷模型中，姜黃顯著降低血漿creatme(腎缺血損傷標志)和顯著降低化學因子MCP－1和RANTES(炎癥標志)表達。妻黃醇提取物對血糖、肌酐、尿素、血清堿性磷酸酶和血清谷氨酰轉移酶活性以及對血清球蛋白均無顯著影響，說明姜黃醇提取物在降脂的同時對肝、腎均無毒性作用，從姜黃醇提取物能使血清丙氨酸氨基轉移酶活性顯著降低來看，可能姜黃醇提取物對肝功能還有一定的保護作用。實驗認為姜黃醇提取物是一味安全有效的以降TG為主的降脂藥。

6 姜黃的降脂作用機制

6．1 減少外源性脂質的吸收，姜黃素在促進脂質(CH)分解為膽酸的同時，亦刺激其合成，干涉外源CH的吸收可能是姜黃發揮降脂作用的主要機制。

6．2 減少內源性脂質的合成；以前的實驗研究表明，姜黃素有影響低密度脂蛋白代謝并上調細胞低密度脂蛋白受體(LDL－R)的表達的作用，致使血漿LDL－C降低，繼而導致LDL－C代謝加快，肝臟合成及釋放LDL－C減少，相應下降LDL。

6．3 促進脂質轉運和排泄；姜黃素可能通過促進肝和腎上腺對LDI－C和脂蛋白(a)的代謝，增加膽囊對LDL排泄，抑制脾臟對LDL－C的攝取，使血中LDL－C和脂蛋白(a)的含量降低從而起到降脂和預防動脈粥樣硬化作用。

6．4 調節脂質代謝

6．4．1 脂蛋白受體表達；Fan等研究初步認為姜黃素降膽固醇作用的分子機制在于激活了SCAP/SREBP途徑，通過SRE－1的作用上調LDL－R的表達。姜黃素能增加爪蟾卵母細胞對外源導入的LDL－R基因的表達，因此，姜黃素可能通過促進LDL－R基因表達這一途徑降低血清TC，LDL－C和ApoB－100含量，起到降血脂和抗動脈粥樣硬化作用。

6．4．2相關酶活性改變姜黃素可使糖尿病大鼠代謝狀況明顯改善，明顯增加肝CH分解代謝限速酶膽固醇－7α－脫氫酶活性，認為其降脂作用可能與膽固醇分解代謝增強有關。治療后膽固醇合成限速酶HMG－CoA還原酶活性有所增加，由于肝LDL受體數目與HMG－CoA還原酶活性呈正比例，而膽固醇的清除依賴LDL受體，故姜黃素引起該酶活性增加可能意味著肝LDL受體的增加，從而清除組織中的膽固醇引起降脂作用。Asai等發現姜黃素在降低高脂血癥小鼠血脂的同時，可使肝酰基輔酶A還原酶活性明顯增高，姜黃素在體內的降脂作用也可能是改變了脂肪酸的代謝。姜黃素能增加ApoA含量，促進DHL的代謝，可見姜黃素降血脂機制可能是增加ApoA含量，促進DHL的代謝和降低ApoB，進而抑制LDL代謝。沃興德等研究雙脫甲氧基姜黃素能顯著提高血漿脂解酶PHLA活性，對提高脂蛋白脂酶LPL和肝脂酶活性HL的活性作用也較明顯。雙脫甲氧基姜黃素具有降低肝臟和血清脂質，特別是有顯著的降TG和提高TG代謝相關酶活性的作用。

姜黃提取物降脂可能是通過以下途徑起綜合作用，減少外源性脂質的吸收，減少內源勝脂質的合成，促進脂質的轉運和排泄，調節脂質代謝。

7 姜黃在高脂血癥中的應用前景

血脂異常可增加冠心病的發病危險。血脂異常是指血中TC，LDL－C和TG高于正常范圍以及HDL－C水平低于正常范圍。經過大量的流行病學和實驗研究證明，TC，TG，LDL的升高和HDL的降低分別是冠心病發病的獨立危險因子。因此，開發副反應小且具確明顯降血脂作用的中藥有著十分廣泛的應用前景。

姜黃在降脂治療中作用極為重要，其研究也日益受到重視。姜黃素的毒性低、副反應小、藥源廣、價廉、服用方便，因此在臨床上具有廣闊的應用價值及發展前景。姜黃素和雙脫甲氧基姜黃素在降脂過程中作用機制值得進一步研究，高脂血癥的預防及治療將進入新紀元。

本文編輯 王雅潔