血管內皮細胞功能改變在糖尿病腦血管病發病的基礎與臨床研究

中圖分類號：R587.1 R255.4 文獻標識碼：A 文章編號：1672－1349(2007)09－0850－03

糖尿病是由遺傳因素和環境因素造成的一種嚴重的慢性疾病，腦卒中是糖尿病的重要并發癥之一。流行病學研究表明糖尿病是缺血性腦卒中的獨立危險因素。糖尿病性腦血管病主要包括微血管和大血管病變，糖尿病性腦血管病以小血管梗死的比例較高。

1 對血管內皮細胞功能的新認識

1865年His首先提出內皮(endothelium，ET)這一概念以來，長時間內人們對于血管內皮細胞功能的認識僅限于它襯在血管內壁，為血流提供光滑的表面，以維持血液的正常流動狀態。隨著電子顯微鏡、細胞培養、分子生物學等先進技術的應用，對內皮細胞功能的認識逐漸深入。尤其是1980年Finchgott等發現血管內皮舒張因子(endothehmn－denved relaxmgfactor，EDRF)后，對血管內皮細胞功能的研究已成為腦血管領域的研究熱點。現已證明血管內皮細胞還是一個十分活躍的代謝及內分泌器官。血管內皮細胞除合成、釋放多種活性物質外，還能攝取并轉化或滅活血液循環中的或局部產生的活性物質。對調節血液循環、維持內環境穩定和生命活動的正常進行，具有十分重要的意義。在許多病理情況下，例如動脈粥樣硬化、高血壓、缺血性腦血管病等均可能涉及內皮細胞結構和功能的改變，并在其相應的病理過程的發生、發展中起著重要作用。

2 血管內皮細胞的結構與功能

血管內皮細胞為扁平鱗狀細胞，隨血流呈單層縱向排列。內皮細胞間為緊密連接，連接帶不連續，有約4 mm寬的通道。成年人約有10¹²個血管內皮細胞，覆蓋400 m²～500 m²的血管內腔表面，重約1.5 kg，相當于肝重。內皮細胞產生、分泌的纖維連接蛋白(fibronecin，FN)將內皮細胞與其下的膠原(collagen)組織粘在一起。FN對于保持血管內皮細胞正常的輔平和展開、維持血管壁的正常形態與功能有重要作用。

內皮細胞的功能可因缺血、脂類物質沉著、血流動力學的機械損傷而受損，從而導致內皮功能障礙。主要表現為內皮依賴性舒張功能障礙。其機制還不十分清楚，可能與一氧化氮(NO)活性降低有關。近年來，氧化損傷對內皮功能的破壞是研究的重點。氧化低密度脂蛋白(ox－LDL)、前炎癥細胞因子及感染能促發血管氧化和炎癥。血漿低密度脂蛋白(LDL)及修飾LDL增高，可使血管內皮形成輕度損傷，使脂質易進入內皮。

血管內皮功能障礙可表達細胞表面黏附分子，如血管細胞黏附分子－1(VCAM-1)、細胞間黏附分子(ICAM-1)和內皮白細胞黏附分子，能促使血循環中的白細胞吸附到內皮。血液中單核細胞內皮黏附。進入內皮下間隙，并成為含有大量脂質的巨噬細胞，即泡沫細胞，是動脈粥樣硬化(AS)形成的重要因素。

3 血管內皮細胞損傷與糖尿病性腦血管病

糖尿病性腦血管病的發病機制是多因素、多系統相互作用的結果，其中高血糖起關鍵作用。長期高血糖可影響微循環的功能。高血糖還列腦梗塞的預后有較大的影響，可加重腦水腫，內皮功能失調和其危險因素，如血脂異常、糖尿病、高血壓、吸煙在動脈粥樣硬化發病和腦血管意外中的作用都得到證實。內皮收縮因子分泌增加，舒張因子如NO等分泌減少為動脈粥樣硬化致內皮功能失調的原因。

血管內皮是重要的內分泌器官和效應器官。近年研究發現血管內皮細胞也是胰島素的靶器官之一，胰島素與內皮細胞表面胰島素受體結合后，促使其釋放NO增加而實現其血管舒張的生理功能。血管內皮功能異常在糖尿病前期就已存在，隨著血糖升高，血管內皮功能受損逐漸加重，高血糖、胰島素抵抗、氧化應激及慢性炎癥等多種因素相互影響、累加，使動脈硬化的病理改變不斷惡化，最終導致大血管事件的發生。

3．1 血管活性因子、生長因子和細胞因子，血管內皮細胞是機體最富活性的細胞之一，通過合成和分泌多種多肽和蛋白質產物，參與調控凝血和纖溶、調節血管運動張力、控制血管平滑肌細胞增殖以及炎癥反應過程等，維持不同組織和器官的正常功能，在刺激因素作用下參與多種病生理過程。隨著研究的深入，人們對血管內皮細胞在完成上述功能活動過程中所出現的結構改變、細胞因子的分泌或反應、細胞內部信息傳導系統的改變等有了深入的了解。

3．1．1 血管緊張素Ⅱ，糖尿病狀態下腦動脈內局部腎素－血管緊張素－醛固醇系統(RAAS)呈異常活躍，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)選擇性收縮出小動脈導致腦動脈內跨膜壓增高，AngⅡ還作為促生長因子在糖尿病時與血糖協同作用，促進腦血管病發展。

3．1．2內皮素，糖尿病時，內皮細胞受多種因素影響發生損害，并發缺血性腦卒中時，腦局部的內皮素－1的分泌亦增多，更加促使血管平滑肌收縮，引起缺血損傷，強烈刺激細胞，促進細胞的生長與增殖，使細胞合成膠原及糖蛋白增加，增加腦動脈上皮細胞合成蛋白多糖，最后致內皮增厚，系膜區擴張。刺激系膜細胞合成和釋放腫瘤壞死因子(TNF－α)、血小板衍化生長因子(PDGF)等以及腦動脈產生超氧離子和過氧化氫等，對腦動脈產生損害，使腦卒中的面積擴大。內皮素－1還可直接作用于神經細胞，致使神經細胞內鈣超載，進一步損傷神經細胞。胰島素抵抗和高胰島素血療通過刺激全身血管內皮細胞分泌大量內皮素，使血管收縮而導致腦梗死的發生。同型半胱氨酸(Hcy)氧化產生的H₂O₂和自由基可損傷血管內皮，抑制內皮衍生松弛因子NO的生成，增加血小板的黏附率與聚集率，并促進血小板釋放生長因子，使血管中層平滑肌細胞增生；還可增加一些凝血因子的活性，抑制抗凝物質的產生，從而促進動脈粥樣硬化發生發展和血栓的形成。

3．1．3 激肽及前列環素系統，糖尿病早期體內緩激肽水平升高，作用于腦動脈毛細血管內皮細胞，使后者釋放內皮依賴性舒張因子(EDRF)，再作用于血管平滑肌，使其擴張，激肽系統還可通過活化磷脂酶A₂通路激活前列環素系統特別是擴血管的前列環素(PGI₂)，發揮血管舒張作用。

3．1．4 一氧化氮，糖尿病時，高血糖與高胰島素血癥影響到NO的合成與滅活，使NO在體內含量減少。整個糖尿病病程中NO呈先高后低的動態變化，導致糖尿病后期血漿、心肌NO含量明顯降低的可能原因有．血管內皮細胞NO合成障礙；血管內皮二甲基精氧酸 二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶(AD－MA－DDAH)系統紊亂；血漿、心肌中RAAS過度激活，血管緊張素轉換酶(ACE)活性明顯增高，AngⅡ含量明顯增加，促進心肌、血管平滑肌肥厚、增生、纖維化。同時ACE又是緩激肽酶，可促進緩激肽的滅活，從而使NO生成減少；NO生物利用度降低，糖尿病后期，隨著糖、脂、蛋白質等代謝紊亂的加劇，機體脂質過氧化作用異常增強，且同時導致過氧化物歧化酶(SOD)、還原谷胱甘肽過氧化物酶(GSH－Px)、膽堿乙酰轉移酶(CAT)等活力明顯降，NO滅活加快。

3．1．5 血小板衍化生長因子，PDGF有A、B兩種異構體，目前研究較多的是PDGF－B，在腦部中作用主要包括誘導細胞增生，促進ECM積聚，促使單核巨噬細胞在腦血管浸潤。PDGF－B還參與糖尿病狀態下腦組織糖代謝過程，進一步促進自身表達。

3．1．6 腫瘤壞死因子αTNF－α可刺激內皮細胞組織因子的合成釋放，抑制組織纖溶酶原激活物的釋放及誘導纖溶酶原激活物抑制劑－1的分泌而抑制纖溶反應，下調血栓調解索的表達，從而抑制具有抗凝作用的蛋白C激活，并刺激內皮細胞釋放白細胞介素－1(IL－1)，而具有促進血栓形成作用，TNF－α與IL－1協同作用使內皮細胞表面成為促凝狀態，促進血栓形成。TNF－α尚與糖尿病狀態下胰島素抵抗有關，介導糖尿病性腦血管病過程中血管內皮細胞凋亡。

3．1．7 單核細胞化學趨化蛋白－1(MCP－1)在對炎癥刺激的反應過程中，內皮細胞表達受炎癥介質和過氧化脂質調節的蛋白酶，蛋白酶的激活可能切斷內皮細胞與其血管內膜基質間的聯系，促使內皮細胞從血管內膜剝離，引起血管內膜損傷。炎癥可誘導LDL－C的氧化修飾，而修飾的LDL－C可進一步導致動脈內膜的炎癥過程，可見炎癥可加速脂蛋白促AS形成作用。

3．1．8 反應氧中間產物(ROS)，在糖尿病狀態下，一方面體內ROS產生過多，另一方面機體抗氧化能力如SOD、GSH－Px、過氧化氫酶等活性下降，ROS在體內過多積聚，對多種正常蛋白質、脂質、核酸等造成損害．參與糖尿病各種并發癥的發生，包括對腦部的影響。ROS尚可滅活NO，產生組織損傷。

4 高血壓

血管舒縮功能異常，血小板活性血管舒縮功能異常增高，導致心肌、腎臟等重要組織內微血管的廣泛病變，參與加重后期糖尿病并發癥的發生發展。其機制可能通過增加腦血管血流量并拮抗AngⅡ的作用；抑制血小板積聚，抑制系膜細胞增生、抑制內皮細胞對白蛋白通透性，抑制中性粒細胞(NADPH)氧化活性；降低內皮細胞氧化力，抵制Ca²⁺催化的LDL氧化。

5 遺傳因素

遺傳因素具有相當高的家族聚集性，與家族性高血壓心血管疾病密切相關，累及存在種族差異性，遺傳因素在決定腦血管內皮細胞的易患性方面起著重要作用。特別是基因的多態性。

6 炎癥性疾病

病毒、細菌和原蟲可以通過和內皮細胞的接觸而進入腦內，中樞神經系統分泌的B2趨化因子可以誘導CD4淋巴細胞通過活化的腦血管內皮細胞，形成血管周圍浸潤。活化的CD40L陽性T淋巴細胞和腦血管內皮細胞表面的CD40受體結合，可以增加炎細胞通過血腦屏障的黏附和遷移能力，也可以直接導致血管內皮細胞壞死。腦血管內皮細胞源性MCP21在甲性粒細胞通過血腦屏障中發揮關鍵作用。

7 中毒、代謝和變性疾病

多外源或內源性因素均可以導致血管內皮細胞的損害，包括高同型半胱氨酸、高血糖、高血脂、酒精中毒、吸煙和氧化應激等。急性酒精中毒由于損傷血管內皮細胞，導致急性血腦屏障的功能障礙，進一步出現腦水腫。高膽固醇血癥以及同型半胱氨酸尿癥出現慢性內皮細胞的損害而導致動脈硬化。在Alzheimer病、遺傳性內皮細胞病、溶酶體病等都可以看到血管內皮細胞的結構和功能改變。慢性缺氧和炎性改變可以導致Alzheimer病微血管內皮細胞活化，分泌類淀粉蛋白前體蛋白、炎性蛋白和神經毒性多肽，血管周圍類淀粉蛋白沉積導致血管內皮細胞對內皮細胞依賴的舒張因子-乙酰膽堿的反應下降，出現血管舒縮反應障礙而引起腦低灌注。血管內皮細胞一氧化氮合酶Ⅲ的表達減少導致血管內皮細胞一氧化氮產生減少，導致毛細血管通透性降低，代謝廢物和毒素在細胞外間隙堆積，出現選擇性的皮層神經細胞壞死和出現神經元纖維纏結。

8 血管內皮功能的保護及防治

8．1 低脂低膽固醇飲食，高膽固醇、高LDL可促進和參與血管內膜的斑塊形成，使血管的舒縮運動發生障礙。通過低膽固醇飲食可以逆轉這種影響。

8．2 運動與戒煙，避免和減輕肥胖，積極的體育活動可減少腦血管病的危險因素和減輕由于糖攝入誘發的胰島素抵抗。吸煙是腦血管病發生和發展的主要危險因子，吸煙可損害血管內皮功能，戒煙對血管內皮功能改善是相當重要。

8．3 藥物治療

8．3．1 他汀類藥物；他汀類能降低血脂，穩定斑塊，改善內皮功能，抗血小板聚集，抑制炎癥反應，有刺激內皮釋放NO的能力。他汀類藥物對內皮功能修復和改善血管反應性以及刺激EDRF的分泌等對腦血管疾病的發生和發展都有良好的效應。

8．3．2 血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)，ACEI可通過抑制ACE拮抗因RAS激活對內皮的損傷，有著改善與保護內皮功能的作用，抑制動脈粥樣硬化的發展。

8．3．3 生長因子，在動物模型如側支循環、動脈損傷后再生內皮細胞、實驗性動脈粥樣硬化所致的內皮功能不全中，給予內皮細胞生長因子，內皮依賴性反應明顯改善。成纖維細胞生長因子和血管內皮因子(VEGF)也有這種改善作用。針對高糖激活胞漿二磷酸腺苷(ADP)核糖聚合酶參與內皮功能紊亂的機制，給予ADP核糖聚合酶抑制劑可以拮抗糖尿病引起的內皮功能紊亂。另外，控制高血糖、糾正代謝異常則是治療的關鍵。抗氧化，抗凝，抗炎癥治療，改善胰島素抵抗，補充胰島素不足。

9 結 論

血管內皮功能異常可能與某些糖尿病腦血管病的發生發展密切相關。隨著對內皮功能與糖尿病腦血管病機制的深入研究，對降低糖尿病腦血管病的發病率和病死率具有重要意義。

本文編輯 王雅潔