５－氟尿嘧啶現代給藥系統研究進展

中圖分類號：R943

文獻標識碼：A

文章編號：1006-1533(2007)10-0452-04

5-氟尿嘧啶(5-Fu)是藥典收載的抗腫瘤經典藥物，作用于DNA合成期，對食道癌、胃癌、結腸癌等消化系統癌癥有顯著的抑制作用，對卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌也有一定療效。但是，5-Fu口服吸收不規律，且副作用較大，不良反應有胃腸道反應、骨髓抑制、脫發、共濟失調等，嚴重者甚至發生血性下瀉而死亡。為降低不良反應發生率，提高療效，國內很多學者開展了大量研究工作，將其制成不同的劑型，本文按不同劑型的研究進展作一概述。

1 微球或微囊

將藥物包裹在不同載體材料制成的1～250 μm的微球中，能提高藥物的靶向性，增強療效，降低毒性，控制藥物的釋放速度。作為藥物載體，要求微球本身無毒、無抗原性、性質穩定。5-Fu微球及微囊的載體材料主要有可生物降解的白蛋白、明膠、聚乳酸、殼聚糖、聚丙交酯等。

1.1 白蛋白微球

白蛋白微球是以牛血清白蛋白為載體制成的球狀制劑，其生物相容性好，可生物降解，并具有緩釋作用和靶向性。徐希明等^[1，2]采用乳化熱固化技術制備氟尿嘧啶白蛋白微球(Fu-BM)。以粒子(粒徑<1 μm)分布百分數、載藥量、包封率為指標，設定總的優化指數，選擇固化溫度、固化時間、攪拌速度、油/水體積比為因素，每個因素各取4個水平，按正交設計優化制備工藝。4個因素中，固化溫度對總優化指數影響最大(P<0.01)，其次是固化時間、攪拌速度(P<0.05)，而油/水體積比則幾乎沒有影響(P>0.05)。經過優選制得的Fu-BM，掃描電鏡觀察呈規則球形。粒徑范圍為0.15～0.98 μm，跨距為0.65，平均粒徑0.56 μm。載藥量、包封率分別為6.13%和90.38%。此外，徐希明等還通過在Fu-BM的表面偶聯2-亞氨基-2-甲氧基乙基-1-硫代-β-D-半乳吡喃糖苷，制備了氟尿嘧啶半乳糖化白蛋白微球(Fu-GBM)。制得的Fu-GBM多呈規則的球形，粒徑范圍為0.35～2.17 μm，跨距為0.80，平均粒徑0.90 μm，糖密度為23.7，載藥量為4.86%。程耀等^[3]利用半乳糖酰化殼聚糖衍生物包復的Fu-BM，采用了乳化-交聯固化法，分別以均勻設計和單因素處方分析優化了該制備工藝，然后在其表面通過靜電作用力包裹殼聚糖衍生物，采用正交實驗設計確定最佳包裹條件，優化后的制備條件為：5-Fu濃度10 μg/mL，W/O體積比1/20，戊二醛加入量1.0 mL/100 mg牛血清白蛋白，固化時間4 h，衍生物包復時間10 min，衍生物濃度2%，冰醋酸濃度2%。

1.2 殼聚糖微球

殼聚糖(chitosan)來源豐富，具有良好的生物相容性和可降解性，其分解產物對人體無害，所制成的微球對特定器官組織具有靶向性，藥物有緩釋性。

梁桂媛等^[4]采用兩種不同的方法制備5-Fu殼聚糖微球，微球A采用乳化交聯法制備，微球B是首先制備成白蛋白微球，然后在其表面固定殼聚糖。并研究了微球的一些基本特征，包括微球大小、形態與表面狀態。結果表明，微球A及微球B粒徑主要分布在3.5～6.5 μm和0.6～2.8μm范圍內，藥物含量分別為10.86%和8.52%，體外釋放實驗表明，在pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液中，微球B具有顯著的緩釋作用，其釋放特征符合Higuchi方程。李可欣等^[5]采用分散-交聯法制備Fu殼聚糖微球，以包封率、粒徑及微球形態為指標，考察了處方因素及工藝因素對殼聚糖微球的影響，并采用正交設計對處方進行了優化。結果微球包封率為4l.45%，平均粒徑為218.3 μm，微球形態好。

1.3 聚乳酸微球

鄭彩虹等^[6]以牛血清白蛋白為模型藥物，首先采用溫和的乳化-離子交聯法制得海藻酸鈣微囊，然后在殼聚糖溶液中孵育形成海藻酸-殼聚糖雙層微囊，最后采用O/O乳化法，將上述雙層微囊分散入聚乳酸羥乙醇酸中，制成海藻酸-殼聚糖-聚乳酸羥乙醇酸復合微球。采用微量BCA試劑盒測定蛋白濃度，考察其包封率及釋放行為，改變各種制備因素調節微球的釋放特性。結果顯示，復合微球粒徑約30 μm，形態圓整。與單純聚乳酸羥乙醇酸微球相比，包封率由60%～70%上升至80%以上。復合微球在磷酸鹽緩沖液的1 h突釋量由40%～50%下降至25%以下，在生理鹽水中則進一步下降至5%以下。此方法保持了海藻酸-殼聚糖微囊對BSA具有的較高的包封效率，因此可以彌補單一聚乳酸羥乙醇酸微球包封率低的缺陷，同時通過減少BSA的泄漏，降低了藥物的突釋。沈正榮等^[7]用DL-聚乳酸作載體，采用相分離-凝聚法制備含量為60%，粒徑為105～180 μm的5-Fu微球，并對微球作了藥物釋放試驗。結果表明，該微球具有較理想的緩釋作用。

1.4 明膠微球

馬威采用經改良的雙相乳化冷凝聚合法制備5-Fu明膠微球，觀察了制備工藝中的多種因素對結果的影響，以獲得最佳條件。擬合5-Fu的標準吸收曲線，以紫外分光光度法測試制備的5-Fu明膠微球的藥物包裹率、載藥率，并模擬體內環境進行了體外藥物釋放曲線的測定并進行評估。結果表明，制備的5-Fu明膠微球顆粒為球形，在生理鹽水中體積可膨脹。5-Fu明膠微球及所載化療藥物性質穩定，藥物包裹率85.0%，載藥率12.2%。在模擬體內溫度及酸堿度的條件下，4 h內藥物緩釋95%。郝秀華等^[8]采用乳化交聯法制備5-Fu肝動脈栓塞明膠微球，以微球載藥量、粒徑、包封率為因變量對明膠濃度、乳化劑的用量、乳化轉速這3個自變量的各水平進行多元線性回歸和二項式擬合。結果表明，中心復合設計法優化微球制備工藝預測性良好。

1.5 聚丙交酯微球

吳偉等^[9]采用溶劑揮發法制備Fu聚丙交酯微球，比較外水相Fu飽和與否，有機相Fu/聚丙交酯投料比對載藥量及包封率的影響。光學及電子顯微鏡下對微球的外觀形態進行考察，并對其體外釋放進行初步探討，結果制得的微球光滑圓整。Fu飽和外水相后可以提高其載藥量及包封率，投料比對載藥量、微球的粒徑和跨距影響不大，包封率隨投料比增大而減小。

1.6 其他

王奎旗等^[10]選擇價廉易得的甲殼胺為原料，以5-Fu為模型藥物，用懸浮-交聯成囊法，制備了5-Fu甲殼胺緩釋微囊。小微囊的粒徑在200～400 μm，大微囊的粒徑在500～800 μm。杜佳麗等^[11]選用丙烯酸樹脂Eudragit S100為材料，采用液中干燥法制備的5-Fu微囊載藥量為14.47%，微囊包封率為96.68%，在人工胃液、人工小腸液中10 h的累積釋放率為18.5%。劉曉華^[12]采用復方中藥浸膏與5-Fu復合，以相分離的手段制成粒度、含藥量、含磁量一定的磁性微球制劑，可在體外磁場的定向引導下，濃集并滯留在靶區癌組織上，定位釋放藥物，可提高靶區5-Fu濃度數十倍之多，明顯提高療效，減輕毒副作用。王立偉選擇納米活性炭微粒為載體，制備5-Fu-活性炭納米微粒緩釋制劑，游離抗癌藥物濃度必需的5-Fu與活性炭的劑量比例根據吸附平衡曲線符合Freundlich方程可算出5-Fu吸附到活性炭上的量，往納米炭混懸液中加入5-Fu，于37 ℃下以120 r/min的轉速在液體混合器中振搖1 h，使其達到吸附平衡狀態。通過納米微粒吸附化療藥物的緩釋效應而延長持續作用時間，提高腫瘤局部病灶內的化療藥物濃度，從而獲得更好的抗腫瘤效應，同時降低血中藥物濃度，減輕全身不良反應。

2 毫微粒( Nanoparticles ，NP)

NP是一類由天然高分子物質或合成高分子物質制成的粒徑大小在10～1 000 nm范圍的固體顆粒。NP是毫微球(Nanospheres，NS)和毫微囊( Nanocapsules ，NC )的集合名詞，NS為球狀結構，藥物被包裹、溶解在基質中或吸附在表面，NC具膜殼狀結構，藥物被包裹在囊心或吸附在表面。作為藥物載體，NP具有改變藥物體內分布、釋放速度，提高生物利用度，增強對生物膜的通透性等優點。

楊唐玉^[13]采用乳液固化法制備Fu-肝素鈉-牛血清白蛋白NP，并以口服給藥的方式，研究了NP的肝靶向性。體外實驗結果表明，NP在3 7 ℃，0.1 mol/L鹽酸溶液中72 h累計釋藥達79.48%。

易以木等^[14，15]采用乳液固化法制備5-Fu阿拉伯膠-白蛋白NP，其中白蛋白采用牛血清白蛋白。經透射電子顯微鏡測定，微粒的平均粒徑為(228±61) nm(n=300)。將NP在酸性條件下100 ℃水解20 h，測得平均包封率為30.11%。體外實驗結果表明，NP在37 ℃，0.1 mol/L鹽酸溶液中36 h累計釋藥達88.2%。采用乳液固化法制備5-Fu海藻酸鈉-牛血清白蛋白NP，并以口服給藥的形式，研究NP的肝靶向性。透射電子顯微鏡測定NP的平均粒徑為(166±34) nm(n=300)。以5-Fu為模型藥物，將5-Fu海藻酸鈉-牛血清白蛋白NP在稀鹽酸(9～1 000)中100 ℃水解20 h，測得5-Fu的平均包封率為32.8%。體外實驗結果表明，5-Fu海藻酸鈉-牛血清白蛋白NP在37 ℃的稀鹽酸中72 h累計釋放達84.7%。

劉新玲等^[16]采用復乳法制備5-Fu聚乳酸納米NP，觀察NP的大小、表面形態和結構以及NP載藥率和體外藥物釋放曲線。制備的5-Fu納米NP平均粒徑為(191.000±0.202) nm；載藥率為8.1%；首日藥物突釋率為38.3%，緩釋時間為20 d。

3 納米粒

李學明等^[17]以生物可降解材料乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)制備氟尿嘧啶納米粒，并對納米粒的形態特征和體內外釋放特性進行研究。采用復乳化-溶劑揮發法結合高壓均質法制備5-Fu-PLGA納米粒。用透射電鏡觀察納米粒的形態，并對5-Fu-PLGA納米粒的粒徑及其分布、載藥量、包封率、體內外釋藥進行了研究。結果表明，制得的5-Fu-PLGA 納米粒為類球形實體粒子，平均粒徑為85.4 nm，載藥量為10.6%，包封率為52.7%，體外釋藥符合Higuchi方程：Q=5.851 6t_1/2+8.735(r=0.992 3)。5-Fu水溶液組在體內半衰期(t_1/2) 僅為0.36 h，峰濃度時間(T_max)為0.26 h，濃度-時間曲線下面積(AUC)為18.15 h/(μg· mL)，而同劑量的5-Fu-PLGA納米粒在體內t_1/2為2.35 h，T_max為1.13 h，AUC為41.09 h/(μg· mL)，制得的5-Fu-PLGA納米粒可改變5-Fu體內的藥物動力學行為，延長5-Fu在體內的循環時間，具有明顯的緩釋作用，口服吸收好，生物利用度有明顯提高。

4 復乳

卜書紅^[18]以吐溫-80和Span-80為乳化劑，用兩步法制備5-Fu復合乳劑，建立了衛生學、形態觀察、含量測定、產率測定等質控方法，并用離心法進行穩定性考察，經含量測定平均回收率為100.4%，RSD=1.27% (n=4)，產率為84.4%，藥物在體外l h幾乎完全釋放，并且復乳穩定無變化。

5 微乳

楊青艷等^[19]以注射用大豆油為油相，吐溫-80和Span80為表面活性劑，丙二醇為助表面活性劑，制成W/O型5-Fu納米乳劑。研究結果表明，納米乳劑顆粒為圓形或橢圓形，粒徑范圍為20±10 nm，藥物包裹率為85.06%，體外11 h藥物釋放50%，50 h緩釋95%。

6 脂質體

肖旭^[20]用正交設計法篩選5-Fu溫度敏感性脂質體的制備工藝。用100 ℃水浴加熱導致制劑破壞的方法作為穩定性測定標準，對制備工藝進行篩選。最終選定5-Fu溫度敏感性脂質體的制備方法為：取主藥和各種輔料，用勻漿機攪拌(7000 r/min)l h，再用超聲波乳化器在超聲強度、超聲間隙50%狀態下，超聲l0 min，同時用水浴冷卻，控制脂質體溶液溫度在30～40 ℃之間。張奇等^[21]采用反相蒸發法制備5-Fu脂質體制劑，結合凍融法，可使5-Fu的包封率達(45.31±0.2085)%。離心加速實驗和ζ電位的測定進一步驗證了凍融法可使脂質體穩定性提高。金涌采用反相蒸發法、反相蒸發法結合凍融法以及反相蒸發法結合鈣融合法用半乳糖神經酰胺(GC)包封5-Fu，以包封率和穩定性為指標，選擇最佳方法。結果平均包封率分別為25.2%，41.7%，52.5%；穩定性參數分別為0.047 ，0.033，0.031。第6個月包封率分別降低了44.4%，29.4%和27.2%。反相蒸發法結合鈣融合法為較佳制備方法，制備包封率高，粒度均勻，性質較穩定。劉鑫采用逆相蒸發法和凍融法都可制得包封率較高的5-Fu磁性脂質體納米粒。

7 藥質體

李和平等^[22]為了合成控釋型高分子前藥，以殼聚糖為載體材料、5-Fu為模型藥物，設計并合成了殼聚糖-5-Fu高分子前藥，其結構經紅外光譜、紫外-可見光譜證明，采用紫外-可見光譜儀，測得其載藥率為16.4%。在pH為7.2的磷酸鹽緩沖溶液中，1個月的累積釋藥量約占總含藥量的68%，體現出明顯的緩釋效果。

于波濤等^[23]通過讓5-Fu與硬脂酰氯進行反應，制備出5-Fu前體藥物N1-硬脂酰-5-Fu，再將其溶解于四氫呋喃中，將乙酸-乙酸鈉緩沖液(pH=4.0)快速加入到不斷攪拌的上述四氫呋喃溶液中，制得乳白色膠體溶液(藥質體)，其平均粒徑為240.19 nm。給予動物氟尿嘧啶藥質體后，藥物主要濃集于肝臟，而血中藥物濃度較低。藥質體能使肝臟中5-Fu的濃度平均升高1倍以上(從29.78%升高至67.3%)。

8 結語

近年來，國內許多科學家都在努力探索5- Fu新的給藥系統，并取得了一定的進展。5- Fu現有的劑型主要有：微球、微囊、毫微粒、微乳、復乳、納米粒、脂質體和藥質體。5- Fu的這些制劑已具有下列優點：改變藥物體內分布，有一定的靶向性；能使藥物在體內達到一定的緩慢作用；提高藥物的生物利用度；增強對生物膜的通透性。同時它們也存在著載藥量低、包封率低、穩定性差、輔料或有機試劑有毒等缺點，而且這些劑型大部分都集中在注射劑的給藥途徑，很少在口服劑型方面有所突破。理想的5- Fu制劑應具備服用方便、高效低毒、作用持久、具有靶向性等特點。所以國內許多科學家仍在繼續努力探索5- Fu的給藥系統。

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(收稿日期：2007-07-06)