調脂類產品的臨床應用和研發進展

心血管疾病是一類嚴重危害人類健康的疾病。研究表明，高膽固醇癥和脂代謝異常是導致心血管疾病的主要因素，其中高膽固醇是發生冠心病和高血壓的主要危險因素，血脂代謝異常不僅與動脈粥樣硬化的發生和發展有密切的關系，而且對冠心病急性事件(不穩定型心絞痛，急性心肌梗死和冠脈猝死)的發生起重要作用。我國的有關數據表明，血清總膽固醇(TC)每增加0.6 mmol/L(23 mg/dL)，冠心病發病危險性增加34%，腦卒中發病危險性增加6%，而近年來一系列大規模的臨床試驗也肯定，降低血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平及調整脂質代謝是冠心病一級和二級預防的有效措施。而且升高的甘油三酯(TG)和較低的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)亦為冠心病的兩個危險因子。另外，目前我國中老年人高脂血癥非常普遍，已占50%以上；其患病總人數與高血壓相似，在人口中的總發生率為7%～8%，早、中期的高脂血癥是無明顯癥狀的疾病，普遍被忽視，在我國血脂異常的成人中僅10%接受降脂治療，長期堅持治療者尚不足3%。調脂藥可降低這些疾病的發生率和死亡率，對心血管疾病的防治產生積極的作用和影響。

1 目前臨床常用調脂類產品

目前臨床應用和處在研發階段的降脂西藥按其機理和化學結構可分為：他汀類、煙酸類、貝特類、膽酸鰲合劑類、多烯類和各種復方制劑。

1.1 他汀類

又稱3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)抑制劑，是目前臨床應用廣、療效好、深受廣大醫生和患者好評的降血脂藥。該類藥物能降低膽固醇含量，減少肝臟中VLDL的合成，增加其分解，進而降低VLDL，而VLDL既是LDL-C的前體物質，又為轉運TG所必需，因此他汀類藥物能降低TC、TG和LDL-C，其中對TC和LDL-C的降低程度大，對TG的降低程度較小。同時該類藥物還能在一定程度上升高HDL-C。他汀類藥物還能改善血管內皮功能，直接抑制血管內膜和平滑肌細胞的增殖，改變血液流變學特性，改善血管擴張力、心肌灌注和凝血功能，這是其改善甚至逆轉動脈粥樣硬化等心腦血管疾病的重要機制。

他汀類藥物具有選擇性好、療效高、副作用少的特點，可明顯降低由高膽固醇血癥引起的動脈粥樣硬化和冠心病的發病率和死亡率，是目前治療高膽固醇血癥的主導藥物，也是目前降低LDL-C的最有效藥物。另外，該類產品的不良反應比其他降血脂藥少。主要有兩類：一類是直接的毒性作用，最常見的是輕微的胃腸道反應、失眠等；另一類是由膽固醇前體物質甲羥戊酸合成受抑制造成的體內代謝障礙。曾被密切關注的肌毒性反應，在單獨使用他汀類藥物時很少出現，主要由與其他藥物如貝特類、環孢素等合用引起。

1.2 貝特類

該類藥物是降低甘油三酯(TG)水平最有效的藥物，對LDL-C療效差。貝特類還能減少肝臟中VLDL的合成與分泌，有效降低空腹TG水平，還能通過抑制凝血、促進纖溶、影響導致動脈粥樣硬化的因子產生等非脂蛋白途徑來發揮其抗動脈粥樣硬化作用。

貝特類常見的不良反應為惡心、胃痛、腹脹、腹瀉等胃腸道反應，偶有一過性ALT升高，嚴重者可導致肝損害，與他汀類合用增加肌病危險。

目前臨床上常用的該類藥物有吉非羅齊，該品種降低TG和升高HDL-C的效果強于他汀類。適用于原發型高脂血癥。另一常用藥物為非諾貝特，能降低TC、TG、LDL-C，并能輕度升高HDL-C。

1.3 煙酸類

該類產品是最早應用的降脂藥，能降低血清中TG含量和LDL-C的濃度，還能使HDL-C分解減少，濃度增加，其降低TC含量和升高HDL-C濃度的能力超過他汀類，但降LDL-C能力略遜于他汀類。

本類藥物的不良反應主要表現為紅斑、潮熱、頭痛等，與前列腺素的釋放引起皮膚血管擴張有關，用吲哚美辛可對抗治療。與其他類降脂藥合用可減少不良反應。

目前臨床上常用的藥物有煙酸、煙酸維E酯和阿昔莫司。

1.4膽酸鰲合劑類

該類產品能使血液中TC和LDL-C含量減小，通過腸道中HDL-C的合成增加HDL-C的水平，是公認的降低TC的有效藥物，但不良反應較多。不良反應為胃腸道反應，包括惡心、腹脹、便秘、腹瀉等，考來烯胺和考來替泊與他汀類、地高辛、華法令和貝特類相互作用，干擾脂溶性維生素的吸收，降低其他藥物的吸收和生物利用度，故聯合應用時要注意。目前臨床上使用的主要是考來烯胺、考來替泊、地委烯胺等。

1.5 多烯類

該類產品為不飽和脂肪酸，使血中TC、TG濃度下降，對HDL-C和LDL-C影響小，主要用于治療高甘油三酯癥。因多烯類易氧化成致動脈粥樣硬化的物質，且具有抗血小板聚集作用，故使用需謹慎。

目前臨床上常用藥物主要分成兩大類：一類為N-6脂肪族酸，以亞油酸為主，降脂作用弱，適用于輕度高脂血癥，復方制劑有益壽寧、月見草丸、多烯康丸等；第二類是以亞麻油酸為主的魚油類制劑，為N-3脂肪族酸，降脂作用較前者強，現在該類制劑更受重視，與他汀類合用能增強降TG的作用，并對冠心病有防治作用。

2 調脂類產品研發進展

2.1 他汀類新藥

2.1.1 瑞蘇伐他汀

該品種是阿斯利康的原研產品，于2002年在歐洲獲批上市，2003年在美國獲批上市。對HMG-CoA還原酶的抑制作用更強；肝選擇性更好；肝代謝少，藥物相互作用少；消除半衰期長，可每日 1次給藥。臨床研究顯示，瑞舒伐他汀對各類血脂異常患者的LDL-C降低效果均顯著優于同類其他藥物，對HDL-C 、TG及其他脂質組份也具有益作用，可顯著提高患者的降脂達標率。瑞蘇伐他汀耐受性良好 ，不良事件發生率與同類其他藥物相似。

2.1.2 匹伐他汀

該品種是日產化學公司和興和株式會社的原研產品，于2003年在日本獲批上市，降低LDL-C的效果更顯著，低劑量(0.1 mg、0.3 mg、1 mg/kg)降LDL-C的療效與10倍計量的阿托伐他汀相似，且對糖尿病合并高膽固醇血癥的患者更為有效，與洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀相比，它們都能劑量依賴性地降低TC，而本品效果最好。

2.2 選擇性膽固醇吸收抑制劑

該類產品的代表藥物為依澤麥布，能附著于小腸絨毛刷狀緣，局部作用于小腸上皮細胞，選擇性抑制小腸中膽固醇和相關植物固醇的吸收，從而減少小腸中膽固醇向肝臟的轉運，降低肝臟中膽固醇儲量，增加血液中膽固醇的清除。研究表明，高膽固醇血癥患者經本藥單藥治療后，LDL-C可中度降低(18%～25%)。由于本藥對內源性膽固醇無抑制作用，而他汀類藥物的作用機制為減少肝臟中膽固醇的合成，故兩藥聯用有協同降低膽固醇的作用，在降低TC、TG、LDL-C、APOB和提高HDL-C等方面均優于兩種藥物單獨應用。此外，本藥不增加膽汁分泌，對小腸吸收TG、脂肪酸、膽汁酸及脂溶性維生素均無顯著影響。

默克和先靈葆雅公司的依澤麥布和辛伐他汀的復合制劑于2005年在美國獲批上市，臨床證明效果優于單獨使用一種藥物治療原發性高膽固醇血癥，且可使辛伐他汀在很低的劑量下使TG和LDL-C降低一定水平，使HDL-C升高，毒副作用減少，患者更能耐受。默克和先靈葆雅公司的依澤麥布和阿托伐他汀的復合制劑預計于2010年上市，主要也是源于兩類產品互補的優勢和阿托伐他汀相對辛伐他汀更強的效果和更輕微的不良反應。

2.3 膽固醇酯酰基轉移酶抑制劑

本藥通過抑制膽固醇酯酰基轉移酶，使機體吸收膽固醇減少，從而降低血清中總TC。膽固醇酯酰基轉移酶能催化膽固醇三位羥基輔酶A，將酯酰基轉入后生成膽固醇酯酶(CE)，后者對VLDL形成動脈硬化病變起關鍵作用，抑制膽固醇酯酰基轉移酶有利于降低TC水平，減少病變中的CE，從而阻止AS形成。

代表藥物是輝瑞公司的阿伐麥布，用于治療早期的動脈粥樣硬化，其功能是阻止動脈粥樣硬化斑塊進程或者可能的反復，臨床表明其降血液中的TC、VLDL有很好的效果。其他在研藥物包括微粒體甘油三酯(MTP)抑制劑、膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑、固醇斷裂活化蛋白(SCAP)配體，還有內源性膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制疫苗，只要兩年注射一次疫苗就可減少動脈硬化的風險。

2.4 復方制劑

2.4.1 他汀類和煙酸類

雅培公司于2007年向FDA遞交了辛伐他汀和緩釋煙酸復合制劑的上市申請，該產品能改善多種血脂異常癥狀，可同時作用于高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯，患者用藥更加方便，并提高治療效果。

默克公司將于2009年上市名為MK-524B的產品，該品種含有3種成分：辛伐他汀、煙酸和面部潮紅抑制劑。該復合物既能體現他汀類和煙酸類的互補作用，又能防止煙酸產生的面部潮紅的副作用。

2.4.2 他汀類和貝特類

Sciele公司已與Galephar藥物研究所于2007年開展了普伐他汀和非諾貝特在美國的III期臨床試驗。該品種可用于治療混合性血脂異常(LDL-C和TG升高、HDL-C降低)患者。

2.4.3 減少副反應的組合

默克公司于2007年向FDA提出MK-524A產品的上市申請，該品種含有2種成分：煙酸和面部潮紅抑制劑，該復合物主要是為了防止煙酸面部潮紅的突出副作用。

(收稿日期：2007-09-07)