浙貝母藥理研究進展

中圖分類號：R286

文獻標識碼：A

文章編號：1006-1533(2007)10-0459-03

浙貝母系百合科貝母屬植物浙貝母(Fritillaria thunbergii Miq.)的干燥鱗莖。中醫認為其苦、寒，歸肺、心經，具有清熱散結、化痰止咳功能，主治風熱犯肺、痰火咳嗽、肺癰、乳癰、瘰癧和瘡毒。浙貝母雖為地道藥材，又是國家批準的止咳化痰保健食品，但直至20世紀90年代，人們才對其藥理作用進行了較為深入的研究。

1 鎮咳、袪痰、松弛平滑肌

1.1 鎮咳作用

早在1985年，錢伯初等人^[1]對小鼠用氨水引咳、毛刺激麻醉豚鼠氣管引咳和電刺激麻醉貓喉上神經引咳等方法，證實灌胃或皮下注射4 mg/kg浙貝甲素(peimine，verticine)或浙貝乙素(peiminine，verticinone)都有鎮咳作用。電刺激麻醉貓喉上神經法研究發現，腹腔注射浙貝母醇提物4 g生藥/kg能明顯降低咳嗽強度，減少咳嗽次數，但作用不如川貝母和皖貝母^[2]。而小鼠二氧化硫引咳實驗卻表明浙貝母的鎮咳作用略強于川貝母^[3]。

1.2 祛痰作用

給大鼠以灌胃形式給予浙貝母醇提物15 g生藥/kg，使其氣管內分泌液明顯增加，但作用不如川貝母和皖貝母^[2]；而小鼠酚紅法實驗表明浙貝母祛痰作用略強于川貝母^[3]。

1.3 松弛氣管平滑肌作用

早先報道^[1]，浙貝母醇提物有松弛離體豚鼠氣管平滑肌作用，其所含的浙貝甲素能明顯加快兔和貓離體肺灌流液流出速度。最近有人^[4]報道，浙貝甲素和浙貝乙素對卡巴膽堿引起的豚鼠離體氣管條收縮有明顯抑制作用，在0.1、1、10 μmol/L濃度均能濃度依賴性地使卡巴膽堿的量效曲線右移，提示浙貝母很可能是通過作用于氣管壁M受體舒張氣管。支持以往兩種生物堿具有阿托品樣M受體阻滯作用(如擴瞳、抑制唾液腺分泌)的觀點^[1]。

2 鎮痛抗炎

以灌胃形式給予小鼠浙貝母75%乙醇提取物2.4 g生藥/kg，顯示較強鎮痛作用，能使乙酸引起的扭體反應次數減少67.3%，使熱痛刺激甩尾反應的3 h痛閾平均提高28.5%^[5]。浙貝甲素和浙貝乙素是浙貝母的鎮痛有效成分^[1]。

連續3 d以灌胃形式給予浙貝母75%乙醇提取物0.8 g生藥/kg和2.4 g生藥/kg，都有顯著的抗炎作用，對二甲苯所致的小鼠耳腫厚度的4 h平均抑制率分別為27.7%和25.9%，對角叉菜膠所致的小鼠足跖腫脹厚度的4 h平均抑制率分別為17.4%和22.7%，其中2.4 g生藥/kg組的抗炎作用持續6 h以上，對乙酸提高小鼠腹腔毛細血管通透性的抑制率分別為40.0%和41.5%^[6]。

3 降壓、活血化瘀

有報道^[1]給狗(5~10 mg/kg)、貓(1~3 mg/kg)、兔(10 mg/kg)靜脈注射較大劑量的浙貝甲素都可以起到降壓作用。韓國學者^[7]最近報道浙貝甲素、浙貝乙素和貝母新堿(peimisine)具有血管緊張素轉換酶抑制活性，半數抑制濃度(IC₅₀)分別為312.8 μM、165.0 μM和526.5 μM，但活性遠遠低于臨床用降壓藥卡托普利(IC₅₀為20 nM)。給大鼠以灌胃形式給予浙貝母水煎劑2 g生藥/kg，14 d，并不影響心率、平均動脈壓、左室內壓(LVSP)和左室壓最大上升及下降速率(±dp/dt_max)，即不影響心肌收縮力，但能明顯削弱附子水煎劑增強心肌收縮力，支持中醫的附子與貝母相反的觀點^[8]。

給大鼠以灌胃形式給予浙貝母水煎劑5 g生藥/kg，給藥7 d，在低切變率時明顯降低全血黏度，抑制紅細胞聚集指數，提高紅細胞變形能力，但在高切變率時明顯增加全血黏度^[9]。給大鼠以灌胃形式給予浙貝母75%乙醇提取物0.48 g生藥/kg和1.60 g生藥/kg，給藥3 d，能輕度延長電刺激頸動脈血栓形成時間，延長率分別為24.6%和33.5%，也輕度延長凝血時間和部分凝血活酶時間^[10]，顯示出中藥化痰藥具有一定的活血化瘀作用，支持中醫“痰瘀同源”、“痰瘀同治”的學說^[9]。

4 溶石、抗潰瘍、止瀉

十二指腸內注射浙貝母75%乙醇提取物0.48 g生藥/kg和1.60 g生藥/kg，對麻醉大鼠膽汁分泌無影響^[11]。但體外實驗發現，10g生藥/100mL濃度的浙貝母水煎劑，對以膽固醇為主的人膽結石有溶石作用^[12]。

給小鼠以灌胃形式給予浙貝母75%乙醇提取物0.8 g生藥/kg和2.4 g生藥/kg，具有顯著抗胃潰瘍形成作用：對水浸應激性潰瘍形成的抑制率分別為47.4%和70.2%；對鹽酸性潰瘍形成的抑制率分別為34.0%和50.9%；對吲哚美辛-乙醇性潰瘍形成的抑制率分別為27.2%和39.3%^[13]。這項研究表明，將浙貝母在烏貝散中的作用僅僅理解為是以矯正烏賊骨引起便秘的觀點^[3]是不妥當的。浙貝母本身具有的抗潰瘍和鎮痛作用，在烏貝散治療胃、十二指腸潰瘍中的作用不應被忽視，也許在其中可能起主導地位。

浙貝母具有抗腹瀉作用。浙貝母75%乙醇提取物對蓖麻油所致的小腸性腹瀉和番瀉葉所致的大腸性腹瀉都有明顯減少腹瀉次數的作用，其中對蓖麻油所致的小腸性腹瀉作用更強。0.8 g生藥/kg組和2.4 g生藥/kg組的4 h 腹瀉次數減少率均約為63%，抗腹瀉作用持續8 h以上；但抗番瀉葉致大腸性腹瀉的作用較弱，4 h腹瀉次數減少率分別為24.2%和29.7%，且2.4 g生藥/kg組的抗腹瀉作用持續時間也僅為4 h。由于浙貝母75%乙醇提取物不明顯影響小鼠墨汁胃腸推進運動^[14]，而有人報道^[1]，浙貝甲素增強兔小腸蠕動和收縮幅度，因此不能用抑制腸運動機制來解釋浙貝母的抗腹瀉作用。筆者[15～17]在研究炎癥與腹瀉的關系時，曾提出了一個新觀點，即“炎癥介質是一類致瀉性自體活性物質，臨床所見的大多數腹瀉性疾病(包括感染性和非感染性)和瀉藥都是由于致病因子使腸道發生炎癥，釋放出各種炎癥介質所致。因此藥物可以通過抗炎，如抑制炎癥的發生、發展或炎癥介質的合成、釋放或對抗炎癥介質的瀉下作用產生止瀉效果”，所以抗炎是浙貝母抗腹瀉的作用機制。

5 抗菌

浙貝母水提物和醇提物對6株幽門螺桿菌有抑制作用，最低抑菌濃度(MIC)都約為60 μg/mL^[18]。可是浙貝甲素和浙貝乙素抗菌作用很弱，浙貝甲素對卡他球菌、金葡菌、大腸桿菌和克雷伯氏肺炎桿菌的MIC均為2 mg/mL，而浙貝乙素對前兩種細菌的MIC也為2 mg/mL，對后兩種細菌的MIC則>2 mg/mL^[19]。0.1 mg/mL的浙貝甲素對真菌啤酒酵母突變型GL7和威克海姆原藻的抑制率分別為27.4%和29.6%，而浙貝乙素則分別為25.9%和17.9%^[20]。

李仝等^[21]發現，浙貝甲素通過抑制細菌細胞膜上主動外排泵，增加耐藥金葡菌內抗生素的蓄積，發揮逆轉細菌耐藥作用。他們還在60例經細菌學證實的耐環丙沙星金葡菌感染的慢性支氣管炎急性發作病人中進行了驗證。60例病人均靜脈滴注環丙沙星200 mg，bid，其中30例加服浙貝母(散劑)15 g，bid。治療4 wk后加服浙貝母組和對照組的臨床綜合控顯率分別為83.3%(25/30)和53.3%(16/30)，P<0.01； 其中，止咳控顯率分別為80.0%(24/30)和46.7%(14/30)，P<0.05；祛痰控顯率分別為85.2%(23/27)和37.5%(9/24)，P<0.01；肺部哮鳴音控顯率分別為86.7%(26/30) 和40.0%(12/30)，P<0.01；退熱時間分別為26±18 h和48±22 h，P<0.05；細菌清除率分別為80.0%(24/30)和36.7%(11/30)，P<0.05；外周血白細胞數和補體C3、C4含量降低程度都較對照組更明顯。因此可以認為，浙貝母是有效的細菌耐藥逆轉劑。

6 抗腫瘤

用溴化3-(4，5-二甲噻唑-2-)-2，5-二苯四唑(MTT)法和臺盼藍染料排除法測得浙貝乙素抑制3種人骨髓性白血病細胞系(HL-60，NB4，U937)增殖，IC₅₀分別為7.5 μM、15.2 μM和17.4 μM，但不引起細胞死亡，而異浙貝甲素(isoverticine)無此活性。浙貝乙素濃度依賴性和時間依賴性地增加3種白血病細胞的氮藍四唑(NBT)陽性細胞數并誘導HL-60細胞骨髓單核細胞分化抗原(CD11b)表達，但不影響單核細胞/巨嗜細胞抗原(CD14)表達。對白血病細胞表現出抑制增殖和誘導分化成成熟細胞作用，與全反式維A酸合用，對促進HL-60細胞分化顯示出協同作用^[22]。

當浙貝母水提物劑量增至1.60 g/kg(灌胃形式)時明顯抑制小鼠移植Lewis肺癌增重，抑瘤率為22.4%，明顯降低荷瘤小鼠的胸腺臟/體比。附子水提物0.80 g/kg(灌胃形式)也具有上述這兩個作用，但兩藥此劑量聯用則上述作用均消失，顯示出相互拮抗作用。上述實驗還發現兩藥都能抑制肺癌轉移灶數目，但聯用時對抑制癌轉移產生相加作用。濃度達到75 mg/mL時浙貝母水提物才顯著提高LM₂癌細胞凋亡率，但與附子水提物聯用，浙貝母則拮抗附子促進LM₂細胞凋亡^[23]。

浙貝甲素在體外能抑制急性白血病細胞膜P糖蛋白高表達，增加癌細胞內抗癌藥物濃度而逆轉白血病細胞多藥耐藥活性^[24]。將浙貝母作為多藥耐藥逆轉劑試用于臨床，發現多藥耐藥急性白血病病人在常規化療前連續3 d口服浙貝母(散劑)15 g，bid，20例病人藥后耐藥的P糖蛋白(P₁₇₀)表達陽性細胞率為(7.2±2.2)%，較治療前的(21.9±4.1)%明顯下降，而10例不服浙貝母的常規化療對照病人則無變化。浙貝母組病人骨髓原始細胞百分比從治療前的(79±4)%顯著下降至治療后的(26±5)%，其下降程度明顯高于對照組。浙貝母組病人臨床緩解率為55%(11/20)，對照組則為20%(2/10)。浙貝母通過逆轉P₁₇₀的高表達，恢復多藥耐藥急性白血病病人對化療的敏感性，從而提高化療的臨床療效^[25]。

7 結語

從以上綜述可見，浙貝甲素和浙貝乙素是浙貝母的重要活性成分。近年來研究表明，浙貝母的鎮咳、祛痰和松弛氣管平滑肌、抗炎和逆轉細菌耐藥等作用構成了其治療呼吸系疾病的藥理學基礎；浙貝母較強的抗幽門螺桿菌作用、抗潰瘍和鎮痛抗炎作用的發現將會促進其在中醫臨床治療胃炎、胃潰瘍、和十二指腸潰瘍中的應用；浙貝母抗腫瘤以及逆轉癌細胞耐藥作用的被證實為中西醫結合治療白血病等癌癥拓展了一條新路。

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(收稿日期：2007-05-28)