被動透皮釋藥技術新進展

中圖分類號：R943

文獻標識碼：A

文章編號：1006-1533(2007)10-0449-04

與常規(guī)給藥劑型比較，透皮釋藥具有許多重要優(yōu)點：可穩(wěn)定地將藥物通過皮膚滲透，維持恒定的血藥濃度(靜脈注射雖然也可獲得穩(wěn)定的血藥濃度，但用藥時注射部位常造成疼痛等)；不形成血藥峰濃度并可降低藥物的不良反應程度；若藥物出現(xiàn)毒性，只要撕去貼片即可控制(其它給藥途經(jīng)是難以達到的)。

透皮給藥的另一優(yōu)點是用藥方便，尤其是有的貼片只要一周1次用藥。惡心、嘔吐患者難以口服給藥、對胃腸道刺激或易在胃腸道降解的藥物選用透皮給藥可能是一明智的選擇，采用電、超聲、熱等主動性釋藥對皮膚致孔可達到較好的釋藥效果，但不可避免短暫性損傷皮膚和潛在皮膚免疫問題。因而，被動透皮釋藥受人關注，并在結(jié)晶儲庫技術(crystal reservoir technology)、凝膠基質(zhì)粘附系統(tǒng)(gel matrix adhesive system)、生物降解聚合物載體、透皮釋藥凝膠、透細胞載體(Transcellular Carrier)、乳劑制備、雙相系統(tǒng)(Biphasix System)、納米技術應用、滲透促進劑、微球載體和噴霧透皮釋藥等技術上有了較大的進展，從而促進了透皮釋藥新產(chǎn)品不斷上市。目前，世界透皮釋藥系統(tǒng)正以15%的年增長率發(fā)展。年增長率超過口服和吸入釋藥系統(tǒng)市場。2005年透皮釋藥系統(tǒng)市場規(guī)模為127億美元，據(jù)預測至2010年該市場銷售額將達215億美元，2015年為315億美元。

1 結(jié)晶儲庫技術

阿維發(fā)釋藥系統(tǒng)(Aveva Drug Delivery Systems)公司開發(fā)了透皮釋藥的結(jié)晶儲庫技術。它是基于藥物在粘附性聚合物內(nèi)呈過飽和狀態(tài)，迫使部分藥物結(jié)晶。因而貼片內(nèi)既存在分子溶質(zhì)又有固體晶型，使較小的貼片藥物含量相對較高，且可持續(xù)釋藥。若調(diào)節(jié)結(jié)晶與溶質(zhì)的比率，可獲得最佳釋藥類型，包括緩釋、突釋和擇時控釋藥物。采用此技術生產(chǎn)的世界上迄今唯一透皮治療哮喘的妥洛特羅貼片，年銷售額逾2億美元。

2 凝膠基質(zhì)粘附系統(tǒng)技術

阿維發(fā)釋藥系統(tǒng)公司率先采用革命性凝膠基質(zhì)粘附系統(tǒng)研發(fā)了透皮釋藥貼片。此貼片在使用后撕去時不會損傷角質(zhì)層(皮膚)，而且無論是撕去時還是再次使用時對皮膚的刺激都非常小。因而，此種透皮貼片可改善患者的順應性，延長持續(xù)使用率，這對慢性病患者尤為重要。

3 生物降解聚合物載體技術

基諾瓦特生命科學(Kinovate Life Sciences)公司開發(fā)并在新近上市了一種生物降解聚合物載體。通過專利方法，基因可成功地與可促進核酸特異性進入細胞的聚合物結(jié)合。被內(nèi)吞后，基因通過核膜釋出，聚合物則通過生物降解成無毒性的小分子，最終從細胞內(nèi)釋出并隨尿排泄。此技術可應用于大分子被動透皮釋藥系統(tǒng)，開發(fā)中的首個產(chǎn)品是粘附劑內(nèi)含疫苗的貼片。

4 透皮釋藥凝膠技術

4.1 ATD透皮釋藥凝膠

安他瑞斯制藥(Antares Pharm)公司是采用凝膠技術釋藥的主導者，建立了兩大凝膠專利技術平臺：諸如激素類強效藥物的全身性釋藥；治療銀屑病、軟組織和局部感染、處理脫發(fā)等的局部釋藥。該技術由含有復方滲透促進劑的水醇凝膠組成。此凝膠用于臂、肩或腹部后迅速通過皮膚被吸收。經(jīng)100多例臨床研究顯示皮膚對本品的耐受性極好。該制劑無毒性，所用輔料均通常視為安全(GRAS)。透皮凝膠技術可控制藥物釋放12～24 h，極好地在時間窗控釋，一日1次用藥。而且該凝膠使用2～3 min后完全消失，皮膚上無殘留物，無膠粘和滑膩感。

安他瑞斯制藥公司已成功地開發(fā)了單一藥物的透皮凝膠，如雌二醇凝膠、男性用睪酮凝膠(治療性腺功能減退)和女性用睪酮凝膠(治療女性性功能障礙)。有關研究還顯示，新穎的制劑還可釋放復方藥物，如雌二醇+醋酸炔諾酮，雌二醇+睪酮，雌二醇+左炔諾孕酮等。

4.2 環(huán)十五烷交酯透皮釋藥凝膠

本特利(Bentley)公司的環(huán)十五烷交酯(CPE-215)技術促進藥物通過皮膚、口、鼻、陰道和眼黏膜吸收，可用其制備各種藥物制劑和產(chǎn)品，如乳膏、軟膏、凝膠、溶液劑、洗劑、噴霧劑和貼片等。CPE-215已被證明作為食品添加劑和芳香劑供人使用是安全的，目前已被美國FDA批準用作藥用輔料。2002年10月，美國FDA批準首個采用CPE-215釋藥技術開發(fā)的1%睪酮透皮凝膠已上市，商品名：Testim。

5 透細胞載體技術

紐沃研究(Nuvo Research)公司建立首個專利技術平臺：以透細胞載體通過皮膚將藥物直接釋至疾病部位。與其它局部用藥制劑不同，該公司的透皮技術產(chǎn)品不依賴全身性血液循環(huán)，提供定位釋藥治療而避免潛在有害化學物接觸整個人體。

該公司用透細胞專利技術生產(chǎn)的首個產(chǎn)品1.5%雙氯芬酸鈉洗劑(商品名：Pennsaid)，用于治療骨關節(jié)炎疼痛和僵硬。雙氯芬酸鈉與專利載體結(jié)合可將藥物通過皮膚直接釋至疼痛部位。新近的等效性研究還顯示，Pennsaid的作用效能等同于每日口服最大劑量的雙氯芬酸鈉，而無嚴重的不良反應。

6 乳劑制備技術

透皮(TransDermics)公司是開發(fā)透皮釋藥新方法的以色列生物技術公司，正采用乳劑專利技術透皮釋放各種藥物分子(包括分子量較大的蛋白質(zhì))。透皮公司及其子公司對動物和人的研究顯示此技術可釋放多種藥物(如激素、蛋白質(zhì)等)，已成功地完成胰島素透皮貼片的Ⅰ期臨床研究，正在對43 例1 型糖尿病患者進行Ⅱa 期臨床研究。此透皮釋藥系統(tǒng)可顯著降低胰島素用藥后的低血糖的發(fā)生率并減輕其嚴重度，必要時可中止給藥(撕去貼片即可)。

7 雙相系統(tǒng)技術

雙相系統(tǒng)微球釋藥量受制劑用于皮膚/黏膜表面后暫時性形成的細胞間“通道”的大小影響，取決于皮膚與雙相系統(tǒng)的特殊性質(zhì)。當雙相系統(tǒng)用于皮膚，特異的雙相系統(tǒng)組分與細胞間類脂物質(zhì)混合和作用暫時性增加了細胞間區(qū)域的流動性。此外，雙相系統(tǒng)的親水基團與自然存在細胞間區(qū)域中心的親水性微通道作用，進一步增加了分子間的流動性。由于雙相系統(tǒng)的陽離子性質(zhì)，微滲透載體力作用于皮膚負電荷之間，足以破碎微球，造成雙相系統(tǒng)成分及攜帶的藥物分子向內(nèi)擴散，以控釋的方式從雙相系統(tǒng)組分中解離出游離的藥物分子。

螺旋生物制藥(Helix BioPharma)公司正以Biphasix釋藥專利技術開發(fā)干擾素α-2b外用制劑，并已進入Ⅱ期臨床研究。本品用于治療HPV感染的組織，避免注射時造成疼痛。

8 納米技術應用

8.1 雌二醇透皮乳劑

商品名為Estrasorb的雌二醇乳劑采用膠束納米粒技術包裹藥物制成的乳劑，1 g乳劑含雌二醇半水物2.5 mg。乳劑以鋁箔袋包裝，含1.74 g。一日使用2袋，人體皮膚平均滲透量為每日雌二醇0.05 mg。

在一項12 wk隨機安慰劑對照的臨床研究中，總共200例絕經(jīng)后婦女每日使用Estrasorb 3.45 g(每1g含雌二醇2.5 mg)或安慰劑。在4 wk和12 wk時，Estrasorb組解除嚴重血管舒縮癥狀的頻率和嚴重程度在統(tǒng)計學上優(yōu)于安慰劑(P <0.001)。

8.2 吲哚美辛納米外用制劑

阿爾法阿克斯(AlphaRx)公司合作伙伴阿爾法愛普(Alpha AP)公司開發(fā)的 1%吲哚美辛納米外用制劑(商品名：Flexogan Ultra)，用于解除疼痛、觸痛、炎癥(腫脹)、痛風引起的關節(jié)僵硬、關節(jié)炎和其它炎癥。

本品采用阿爾法阿克斯公司的生物粘附膠體分散(bioadhesive colloidal dipersion，BCD)納米釋藥專利技術制成，療效較市售的其它吲哚美辛普通外用制劑明顯更高。BCD由載有天然薄荷醇和樟腦等高度分散的油滴組成。此油滴粒徑小于1 μm，是局部鎮(zhèn)痛乳膏主導產(chǎn)品的1/20～1/10，可將藥物直接釋至疼痛處。

9 滲透促進劑

9.1 中藥促進劑

一些天然產(chǎn)物中的萜烯類、生物堿類、內(nèi)酯類等具有與化學合成促滲劑類似的促滲作用，例如薄荷醇、冰片、香芹酚、沉香醇、d-檸檬烯桉葉油、松節(jié)油、冬青油、薄荷素油、當歸揮發(fā)油和小豆蔻丙酮提取物等。日本關谷幸治從川芎提取物中分離到5種苯酞類化合物，其中脂溶性化合物丁烯基內(nèi)酯滲透促進作用最強。中國臺灣方嘉佑教授從辛夷 (Magnolia fargesii) 及九層塔 (Ocimun basilicum) 中抽取的精油成分也可促進藥物透皮吸收。

9.2 化學合成促進劑

像氮酮(Azone)、DMSO、醇、脂肪酸和萜烯類通過重排或“流動化(fluiding)”角質(zhì)層的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)來增加藥物的滲透性。

10 微球載體

10.1 脂質(zhì)體

Mezei等早在1980年就報道過，曲安奈德脂質(zhì)體洗劑皮膚釋藥是含相同濃度該藥乳膏的4～5倍。最近研究注重釋放諸如干擾素等大分子藥物、基因和皮膚接種疫苗。

10.2 傳遞體(transfersomes)

傳遞體是由磷脂組成的微球，在脂質(zhì)體的磷脂成分中加入諸如膽酸鈉等表面活性劑(10%～25%)，含乙醇3%～10%。此表面活性劑作為“邊緣激活劑(edge activator)”，使傳遞體具有超變形能力，它給大分子藥物透皮給藥帶來了光明的前景。通常，傳遞體粒徑(90～500 nm)較脂質(zhì)體小，可穿過孔徑為其自身1/10～1/5的小孔，透過速率和透過量幾乎可與比其小得多的水分子相媲美。載藥傳遞體的皮膚透過率高達50%～80%，不僅能穿透皮膚，而且進入血液后可直達靶器官或靶組織。

動物試驗表明，氫化可的松傳遞體的最小有效劑量為2～3 μg/cm2，而該藥乳劑或洗劑至少需要10 μg/cm2。以傳遞體釋放氫化可的松可延長抑制藥物誘導的水腫幾乎是乳劑或洗劑的2倍(使用后可維持24 h)。地塞米松傳遞體釋入鼠皮的有效劑量僅需該藥乳劑或洗劑的1/10。

皮質(zhì)甾體激素(氫化可的松、地塞米松、曲安西龍)，非甾體消炎藥(雙氯芬酸)和蛋白質(zhì)類藥物(降鈣素、胰島素、血清白蛋白)傳遞體體內(nèi)研究結(jié)果顯示其“靈巧載體”的主要優(yōu)點：載藥靶向進入皮膚(>99.9%)，改善局部/全身性藥物濃度比(10倍以上)并可非侵入性地高效釋放大分子藥物。

胰島素傳遞體透皮釋藥的藥物動力學與藥代動力學可與胰島素皮下注射給藥相媲美。胰島素傳遞體透皮釋藥的療效不受先前是否接受過治療的影響，在正常接受胰島素加強治療的患者或皮下滴注胰島素注射液的患者身上也獲得相似的結(jié)果。

對11例健康志愿者進行雙盲單劑安慰劑對照臨床研究顯示，干擾素α-2b傳遞體制劑透皮給藥，受試者耐受性非常好且具有生物活性。

10.3 醇質(zhì)體(ethosomes)

醇質(zhì)體是可促進藥物滲入深部組織和全身性血液循環(huán)的高含醇脂質(zhì)體。據(jù)推測，醇賦予醇質(zhì)體較強的流動性，因而此柔軟、有展性的醇質(zhì)體易穿越過角質(zhì)層雙層脂質(zhì)。醇質(zhì)體可包封和透皮釋放諸如大麻素、睪酮和米諾地爾等高親脂性藥物和諸如普萘洛爾和苯海素等陽離子藥物。雙盲雙臂隨機臨床研究顯示，阿昔洛韋醇質(zhì)體制劑顯著改善所有評價參數(shù)。初步研究揭示，胰島素等采用醇質(zhì)體載體可增加這些藥物的釋放量。

Godin B等研究證明，醇質(zhì)體是紅霉素定位皮膚深層釋藥的有效載體，以便根除葡萄球菌感染。Ainbinder D等通過研究指出，醇質(zhì)體制劑可增加睪酮的全身性吸收，還可用于設計研發(fā)新產(chǎn)品以克服目前睪酮替代療法的不足。

國內(nèi)采用注入法制備炔雌醇醇質(zhì)體，再以卡波姆制成凝膠。研究表明，炔雌醇醇質(zhì)體凝膠的透皮滲透速率是其水溶液的9.97倍，是體積分數(shù)為30%乙醇溶液的1.69倍，是凝膠制劑(含醇量30%)的1.45倍，醇質(zhì)體還增加藥物在皮膚內(nèi)的滯留量。

11 定量透皮噴霧釋藥技術

11.1 定量透皮噴霧(metered dose transdermal spray，MDTS)釋藥技術

澳大利亞阿科魯克斯(Acrux)公司透皮釋藥技術平臺由3部分組成：MDTS釋藥專利技術制成的噴霧器，使用簡便，含量準確，劑量調(diào)節(jié)靈活；無貼片的貼片型儲存，在皮內(nèi)形成不可見的儲庫；ACROSS增透劑，可讓藥物快速通過皮膚。

阿科魯克斯公司技術產(chǎn)品與透皮凝膠和透皮貼片比較見表1，該公司正在開發(fā)的其它產(chǎn)品見表2。

阿科魯克斯公司在Ⅲ期臨床研究中確定了雌二醇MDTS (商品名：Evamist)治療絕經(jīng)婦女熱潮紅的安全性和有效性。此研究對457例絕經(jīng)婦女進行了為期12 wk的臨床研究，按美國FDA的特殊方案(SPA)評估，結(jié)果顯示，減少熱潮紅發(fā)病率78%。所試3種劑量的Evamist減少中度至嚴重熱潮紅的發(fā)生率與減輕嚴重度在統(tǒng)計學上均較安慰劑顯著。重要的是，應用部位的刺激性<1%，且是輕微的。本品已向美國FDA遞交了上市申請，若獲批準可在2007年下半年在美國銷售。

阿科魯克斯公司與人口委員會(Population Council)合作開發(fā)奈斯托酮(Nestorone，合成孕激素)MDTS制劑，Ⅰ期臨床研究顯示一日1次用藥，可提供奈斯托酮有效避孕血濃度。2006年下半年，本品進行Ⅱ期臨床研究用以證明奈斯托酮 MDTS控制排卵作用。本品噴霧后在皮膚上快速干燥，無刺激性，使用后不留痕跡。

11.2 透皮釋藥系統(tǒng)技術

美國透皮技術(TransDermal Technologies)公司開發(fā)了以TDS專利技術直接透皮釋放藥物溶液或半固體，不需貼片。該公司已對胱胺、嗎啡、睪酮、布洛芬、對乙酰氨基芬、羥嗪、阿昔洛韋和α黑素細胞刺激激素TDS進行了一些臨床前的藥動學研究，利多卡因TDS已進入Ⅱa期臨床研究，睪酮TDS已完成上市申請。

(收稿日期：2007-07-10)