預(yù)防和治療兒童流感、急性病毒性呼吸道感染的化學(xué)藥物——阿比朵爾

中圖分類號：R974 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533(2007)09-0409-03

流感是由流感病毒引起的急性呼吸道疾病，可嚴(yán)重危害病人的健康，并造成高額經(jīng)濟(jì)損失。世界衛(wèi)生組織的報(bào)告顯示，流感的發(fā)病率占總?cè)丝诘?％～15％，按此測算，我國每年感染流感的人數(shù)高達(dá)6 500萬到1.9億，相當(dāng)于每天有18萬～53萬人感染流感。兒童是流感的高發(fā)群體，流感和急性病毒性呼吸道感染是嚴(yán)重危害兒童健康，甚至危及其生命的疾病，可使中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損，甚至可造成重度大腦損害。主要并發(fā)癥有支氣管炎、肺炎、急性中耳炎、心肌炎、驚厥、腦膜炎等。兒童越年幼，發(fā)生并發(fā)癥的可能性就越大。因此，尋找安全、有效防治兒童流感的藥物，一直是廣大醫(yī)藥工作者努力的目標(biāo)。核苷酸類抗病毒藥利巴韋林由于不良反應(yīng)已于2006年被國家食品藥品監(jiān)督管理局下令修改該品顆粒劑的說明書，目前只有成人用藥劑量，兒童用藥尚缺乏詳細(xì)的研究資料；金剛烷胺和金剛乙胺由于對乙型流感無效并有較大的耐藥性和不良反應(yīng)，其療效和安全性在醫(yī)藥界也備受爭議；已被美國、歐盟和我國批準(zhǔn)用于治療兒童流感的神經(jīng)氨酸酶抑制劑奧司他韋（商品名：達(dá)菲），服用后也有發(fā)生自我傷害和譫妄事件的報(bào)告，國家食品藥品監(jiān)督管理局已于2007年6月下令修改該膠囊劑說明書。

研究發(fā)現(xiàn)，由俄羅斯藥物化學(xué)研究所藥物化學(xué)中心研制的抗病毒藥阿比朵爾（Arbidol）具有抗病毒譜廣、療效確切、安全性好等特點(diǎn)，可用于預(yù)防和治療兒童流感。

1 阿比朵爾的藥理學(xué)性質(zhì)

1.1 藥效學(xué)本品是抗病毒藥，是甲型流感病毒和乙型流感病毒的專屬性抑制劑，對嚴(yán)重的急性呼吸道疾病綜合征有特效。本品能抑制病毒脂質(zhì)膜和機(jī)體細(xì)胞膜的融合，阻礙病毒與機(jī)體細(xì)胞接觸，阻止病毒進(jìn)入機(jī)體細(xì)胞內(nèi)。

本品有干擾素誘導(dǎo)作用，能促進(jìn)體液免疫和細(xì)胞免疫，提高巨噬細(xì)胞的吞噬活力，增強(qiáng)機(jī)體對病毒性感染的抵抗力，降低與病毒性感染有關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生頻度，并能降低慢性細(xì)菌性疾病惡化的程度，使臨床癥狀減輕、病程縮短。

1.2 藥動學(xué)本品能被機(jī)體迅速吸收，并廣泛分布到器官和組織內(nèi)。口服50 mg膠囊劑后，1.2h血清中藥物濃度達(dá)到峰值；口服100 mg則需1.5h。本品在肝臟代謝。半衰期為17~21 h。近40%的藥物以原型排出體外；約38.9%從膽汁排出，通過腎排出的僅0.12%；給藥后在24 h內(nèi)原藥90%被排出體外。

1.3 安全性本品屬低毒藥劑，LD50＞ 4 g / kg，按推薦劑量給藥，對人體不會造成任何不良影響。

2 阿比朵爾治療與預(yù)防兒童流感和急性病毒性呼吸道感染的臨床研究

I.A.Leneva等報(bào)道，500名患急性病毒性呼吸道感染的患兒接受阿比朵爾臨床研究試驗(yàn)，服用劑量為10 mg/kg，每天3次，口服給藥，療程5 d，有效率約為84.8%，阿比朵爾能使發(fā)熱、中毒和呼吸道炎癥持續(xù)的時(shí)間縮短，癥狀減輕，使病毒抗原從鼻咽部釋放的時(shí)間縮短，臨床效果良好。

在流感發(fā)作期，使用阿比朵爾對兒童有良好的預(yù)防效果，莫斯科市伊萬諾夫斯基病毒學(xué)研究所的有關(guān)研究證實(shí)：兒童使用阿比朵爾的預(yù)防劑量為每次50 mg，每周3次，共5 wk。有效指數(shù)（DEI，指服安慰劑組和給藥劑組中每100名志愿者中受感染個(gè)體數(shù)的比例）為2.05，表明阿比朵爾可有效降低兒童流感發(fā)生率，與沒有預(yù)防用藥的對照組相比，用藥組發(fā)病后的癥狀較輕（體溫上升不明顯，呼吸道炎癥較輕），病程縮短2~3 d。另一項(xiàng)有155名兒童參加的隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)表明，服用劑量為50 mg，每周2次，能減少病程1.8 ~ 3.5 d，流感發(fā)生率明顯降低。

С.А.Крамарев等的研究證實(shí)，68名流感和急性病毒性呼吸道感染患兒，年齡6～15歲。隨機(jī)分為2組，每組各34名。用藥組兒童在開始發(fā)病的最初2天給予阿比朵爾作為抗病毒治療藥， 6~12歲兒童用藥劑量：每次0.1 g ，每天3次，共3 d；12歲以上兒童用藥劑量：每次0.2 g ，每天3次，共3 d。對照組兒童在性別、年齡、診斷和病情嚴(yán)重程度方面均與用藥組相當(dāng)，但未使用抗病毒藥物治療。

結(jié)果表明，在急性病毒性呼吸道感染癥狀和強(qiáng)度兩方面，治療的第1天未觀察到用藥組和對照組之間有顯著性差異(P > 0.05)；但從第2天起，發(fā)現(xiàn)口干、鼻塞、咽喉發(fā)癢、頭痛、肌肉痛等臨床癥狀的嚴(yán)重程度有顯著性差異(P< 0.05)。從第3天起，頭痛、虛弱無力、干咳、體溫反應(yīng)等臨床癥狀也出現(xiàn)顯著性差異(P < 0.05)。與對照組比較，阿比朵爾用藥組的兒童發(fā)生一般中毒和卡他性現(xiàn)象（黏膜炎）持續(xù)的時(shí)間較短，兒童上呼吸道卡他性現(xiàn)象消失快，用藥組兒童未見并發(fā)癥發(fā)生。而對照組有2名兒童并發(fā)化膿性耳炎，1名兒童并發(fā)了肺炎。

С.А. Крамарев等在2002-2003 年冬季還研究了阿比朵爾對抗流感和急性病毒性呼吸道感染的預(yù)防效果。研究中有156名健康兒童參加，年齡為6～12歲，其中男童89名，女童67名。將其均分為用藥組和對照組，兩組基本評定標(biāo)準(zhǔn)全部相同。

用藥組兒童使用阿比朵爾， 6~12歲兒童每3天1次，每次0.1 g ，共4 wk；12歲以上兒童每3天1次，每次0.2 g ，共4 wk；對照組兒童不給予任何預(yù)防疾病的藥品。

結(jié)果表明，阿比朵爾能降低兒童流感和急性病毒性呼吸道感染的發(fā)病率61.5%；使用阿比朵爾能防止疾病加重，即服用阿比朵爾的用藥組兒童沒有因?yàn)橹匦土鞲泻图毙圆《拘院粑栏腥拘枰驮\，而對照組有4名需就醫(yī)，和對照組相比，使用阿比朵爾的兒童患中重度急性病毒性呼吸道感染顯著減少；此外，用藥組兒童未見發(fā)生并發(fā)癥，而對照組兒童同期有4名發(fā)生并發(fā)癥（2名耳炎，2名肺炎）；對照組病人基本臨床特征是退步，兩組間在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異（P＜0.05）。表明阿比朵爾預(yù)防兒童流感和急性病毒性呼吸道感染的效果良好。

V.P.Drinevsky等在感冒流行季節(jié)進(jìn)行阿比朵爾的藥效學(xué)評價(jià)研究 ，158 名1~14歲的兒童被診斷為患甲型流感、合并其它病毒性疾病的流感或非流感病因急性病毒性呼吸道疾病。84名使用阿比朵爾治療，發(fā)病后第1天給藥，劑量為10mg/kg，每天4次，共 5 d。74名用安慰劑。與此同時(shí)，兩組兒童都使用對癥藥物（咳嗽糖漿、滴鼻液、多種維生素等）。

結(jié)果顯示：所有使用阿比朵爾的兒童其病程為動力學(xué)陽性，用藥組和對照組之間的差異主要表現(xiàn)在發(fā)熱和中毒癥狀的百分率上，如果患病的第1天或第2天就給予阿比朵爾，差異最為明顯。

研究者還測定了阿比朵爾對院內(nèi)感染百分率的影響（阿比朵爾用藥組的兒童為27.1%；對照組為52.1%），P< 0.05，這不僅證實(shí)阿比朵爾有治療作用，而且也有預(yù)防作用。使用阿比朵爾的兒童，可以觀察到其疾病并發(fā)癥的發(fā)生率低，病程縮短。

使用阿比朵爾后沒有發(fā)生不良反應(yīng)，沒有觀察到用藥兒童在血液學(xué)或生化學(xué)指標(biāo)方面不同，表明阿比朵爾對兒童的各系統(tǒng)沒有明顯毒性。

為證明阿比朵爾的療效不僅對病毒有抑制作用，而且存在增強(qiáng)免疫作用，V.P.Drinevsky等進(jìn)行了免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明：雖然疾病發(fā)作時(shí)所有兒童細(xì)胞免疫性標(biāo)記物減少，而使用阿比朵爾治療后，轉(zhuǎn)為正常化的傾向更大。亦已證實(shí)：在阿比朵爾組，已測得T-淋巴細(xì)胞，尤其是淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞，與對照組比較已獲得改善(57.1%對33.3%，P < 0.05) ，此外，阿比朵爾還能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬活性。

在臨床實(shí)驗(yàn)室研究的基礎(chǔ)上，V.P.Drinevsky等測定了學(xué)齡兒童和更低年齡兒童使用阿比朵爾對抗按血清分型的各種病毒所致的流感、其它急性病毒性呼吸道感染合并的流感以及非流感性急性病毒性呼吸道感染的療效。結(jié)果表明，使用阿比朵爾有利于減少發(fā)熱反應(yīng)和控制并發(fā)癥的發(fā)展，也能縮短發(fā)熱反應(yīng)及其它中毒癥狀的持續(xù)時(shí)間，從而縮

短整個(gè)病程。未觀察到該藥物對患兒身體各系統(tǒng)產(chǎn)生任何毒性效果。阿比朵爾對T-細(xì)胞有免疫增強(qiáng)作用；對體液性免疫標(biāo)記物、抗病毒抗體的產(chǎn)生、以及這些抗體在血液中的濃度均無任何抑制跡象。

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3 結(jié)語

阿比朵爾于1993年在俄羅斯上市以來，在俄羅斯、烏克蘭等國已有十余年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。其良好的療效和安全性已得到肯定，并被俄羅斯國家藥典委員會推薦給成年人和兒童作為甲型流感和乙型流感病毒的治療藥和預(yù)防藥。 阿比朵爾適用于成人和兒童甲型流感、乙型流感、急性病毒性呼吸道感染、嚴(yán)重的急性呼吸道疾病綜合征，包括并發(fā)支氣管炎和肺炎的預(yù)防和治療。

流感和急性病毒性呼吸道感染也是我國兒童的常見病、多發(fā)病，臨床迫切需要療效確切、安全性好的抗病毒藥物。目前在我國阿比朵爾已有3個(gè)生產(chǎn)批文（原料、膠囊劑、顆粒劑各1個(gè)），但尚未被批準(zhǔn)用于兒童，阿比朵爾的良好療效及安全性而使其被批準(zhǔn)用于防治兒童流感和急性病毒性呼吸道感染將成為可能。

(收稿日期：2007-07-18)