孟魯司特治療呼吸道合胞體病毒毛細支氣管炎的臨床研究

摘 要 目的：觀察孟魯司特(順爾寧)對呼吸道合胞體病毒毛細支氣管炎患兒臨床癥狀及預后的影響。 方法：選擇年齡6～12月的毛細支氣管炎患兒，均為首次發病，采用鼻咽分泌物免疫熒光法定性檢測呼吸道合胞體病毒抗原，陽性者作為研究對象，共60例。隨機分為兩組：治療組30例；對照組30例。兩組患兒均采用相同的綜合性治療，并給予布地奈德混懸液、愛全樂、全樂寧霧化吸入，治療組在上述基礎上加孟魯司特(順爾寧)4㎎每晚1次口服；觀察各組患兒咳嗽、氣喘及肺部啰音情況，并統計住院天數。對所有病例隨訪3個月，觀察各組患兒在此期間再次出現喘息的人數及發病率。結果：治療組在入院第3天、第7天臨床癥狀、體征評分與對照組比較，差異有統計學意義(P﹤0.01)；治療組住院時間較對照組短，差異有統計學意義(P﹤0.05)；在隨訪3個月期間，治療組有1例出現再次喘息，而對照組有8例，其中2例出現喘息后加孟魯司特(順爾寧)口服后未再反復。 結論：呼吸道合胞體病毒感染后加用孟魯司特(順爾寧)可有效改善臨床癥狀并縮短住院時間。孟魯司特(順爾寧)可降低感染引起的氣道高反應性，降低病毒感染后喘息的發生率，從而達到預防哮喘的作用。

關鍵詞 孟魯司特(順爾寧) 呼吸道合胞體病毒 毛細支氣管炎

中圖分類號：R56 文獻標識碼：B 文章編號：1006-1533(2007)09-0423-03

呼吸道合胞體病毒（RSV）是世界范圍內引起嬰幼兒急性下呼吸道感染最常見的病原體［1］，越來越多的流行病學資料顯示：RSV下呼吸道感染與反復喘息性氣道疾病或哮喘的發生有關。近年來國內外的許多研究［2～4］表明，白三烯是RSV感染的發病機制中重要的炎癥介質之一，而白三烯是花生四烯酸經5-脂加氧酶（5-lipoxygenase，5-LO）途徑代謝的一系列產物。白三烯受體拮抗劑孟魯司特（順爾寧）在哮喘治療方面已取得了良好的效果。為了探討其在RSV毛細支氣管炎中的治療價值，無錫市兒童醫院呼吸科于2006年12月至2007年3月對RSV毛細支氣管炎患兒加了(順爾寧)口服治療，本文對此作一總結。

1 對象和方法

1.1 研究對象

1.1.1 對象與分組

無錫市兒童醫院呼吸科于2006年12月至2007年3月收治的毛細支氣管炎患兒，均符合《實用兒科學》（第7版）毛細支氣管炎的診斷標準，年齡6～12個月，均為首次發病，采用鼻咽分泌物免疫熒光法定性檢測RSV抗原，陽性者作為研究對象，共60例。隨機分為兩組：治療組30例，男25例，女5例；對照組30例，男26例，女4例。各組患兒的年齡、性別及病情輕重經統計學處理無顯著差異；獲得患兒家長知情同意后入選。

1.1.2 排除標準

全部病例均無呼吸衰竭、心力衰竭等并發癥，并排除先天性心臟病、肺門淋巴結結核、免疫缺陷及支氣管異物等疾病。

1.2 治療方案

兩組患兒均采用相同的綜合性治療，包括抗病毒、鎮靜、止咳和布地奈德混懸液、愛全樂、全樂寧霧化吸入，治療組在上述基礎上加孟魯司特(順爾寧)4 ㎎每晚1次口服。

1.3 觀察項目及標準

觀察項目為咳嗽、氣喘及肺部啰音情況，每天記錄1次，并于入院第1天、第3天及第7天給予癥狀體征評分，統計住院天數。

癥狀和體征評分標準：1)咳嗽——無（0分）；輕度（1分）=間斷咳嗽，不影響睡眠和活動；中度（2分）=介于輕度與重度之間；重度（3分）=晝夜咳嗽頻繁或陣咳，影響活動和睡眠。2)喘息——無（0分）；輕度（1分）=喘息偶有發作，程度輕，不影響活動和睡眠；中度（2分）=介于輕度與重度之間 ；重度（3分）=喘息明顯，不能平臥，影響活動和睡眠。3)哮鳴音——無（0分）；輕度（1分）=偶聞哮鳴音；中度（2分）=介于輕度與重度之間；重度（3分）=滿布哮鳴音。

1.4隨訪

對所有病例均隨訪3個月，觀察各組患兒在此期間再次出現喘息的人數及發病率。

1.5 數據處理和統計分析方法

數據采用SAS 9.0統計軟件分析，經Shapiro-Wilk法正態性檢驗，兩組患兒癥狀和體征評分及住院天數數據不符合正態分布，故數據以中位數(4分位數間距)表示，即以M(Q)表示，兩組間數據比較采用兩個獨立樣本比較的Wilcoxon秩和檢驗（正態近似法）；兩組患兒隨訪期間再次出現喘息的病例數(率)的比較采用四格表資料χ2檢驗的連續性校正法(部分單元格：1<理論頻數<5)，P<0.05為差異具有統計學意義。

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2 結果

兩組患兒癥狀、體征評分和住院天數比較見表1。治療組在入院第1天臨床癥狀評分與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療組在入院第3天、第7天臨床癥狀評分與對照組比較，差異有統計學意義(P﹤0.01)，治療組住院時間較對照組短，差異有統計學意義(P﹤0.05）。

兩組患兒在隨訪期間出現再次喘息情況見表2。

3 討論

RSV是嬰幼兒呼吸道感染(尤其是毛細支氣管炎)的主要病原體。許多流行病學資料顯示，RSV毛細支氣管炎發作后可存在長期的氣道高反應性和氣道慢性炎癥，與反復喘息性氣道疾病或哮喘的發生有關。在治療方面，對于RSV毛細支氣管炎急性期和慢性期目前均無特效的治療方法［5］：目前國內常用的是糖皮質激素、β2受體激動劑與M受體阻滯劑聯合吸入治療，但統計學無差異。動物模型及人類研究中均發現RSV感染后呼吸道局部和(或)體液中CysLTs水平明顯升高；且在RSV感染的BALB/c小鼠模型中發現CysLTs濃度僅與呼吸頻率和呼氣時間延長的程度呈正相關。上述研究提示，CysLTs合成和分泌增加是RSV感染誘發喘息的重要機制之一。在RSV感染時，CysLTs可引起氣道平滑肌的收縮、黏液分泌過多、血管通透性增加及炎癥細胞的浸潤等，導致小氣道阻塞，故臨床表現為咳嗽、喘憋及肺部哮鳴音。

白三烯必須與靶細胞膜上相應受體相結合發揮生物學效應，白三烯受體分為LTB4激活的BLT受體和CysLTs激活的CysLTs受體，CysLTs受體可分為CysLT1受體及CysLT2受體。孟魯司特(順爾寧)對CysLT1受體有高度的親和性和選擇性，能有效地抑制LTC4、LTE4和LTD4與CysLT1受體結合所產生的生理效應。目前已明確，孟魯司特(順爾寧)對哮喘具有肯定的臨床療效，能有效控制哮喘癥狀，改善肺功能，減少急性發作，減少急診和住院次數。相關的研究表明CysLTs是RSV感染誘發喘息的重要炎性介質，應用白三烯受體拮抗劑進行干預治療可以減少病毒相關喘息的發生。由于白三烯拮抗劑對嬰幼兒哮喘及病毒感染致毛細支氣管炎均有治療作用，對嬰幼兒喘息性疾病患者，如不能區分其喘息是嬰幼兒哮喘還是病毒性致毛細支氣管炎，或診斷為嬰幼兒哮喘但家長拒絕使用吸入激素時，可以應用白三烯受體拮抗劑進行預防和治療。Fullmer等［6］在動物試驗中發現MK-571（LTD4受體拮抗劑）能明顯降低RSV感染誘發的氣道高反應性；Bisgaard等［7］初步探討了CysLT1受體拮抗劑對病毒誘發喘息后導致癥狀反復持續的氣道慢性改變的預防作用。該研究為隨機、雙盲、安慰劑對照研究，將3～36個月（平均9個月）因RSV毛細支氣管炎住院的嬰幼兒隨機分為兩組，分別給予孟魯司特或安慰劑，總療程28 d。結果顯示，孟魯司特組無癥狀天數明顯多于安慰劑組。這提示CysLT1受體拮抗劑能有效預防RSV急性感染后反復喘息發作。

本研究通過對RSV毛細支氣管炎患兒口服孟魯司特(順爾寧)進行療效觀察，治療組的臨床癥狀較對照組明顯好轉，住院時間縮短，且在隨訪3個月期間出現再次喘息性疾病發病率明顯降低，與文獻報道一致。因此本研究結果提示：RSV毛細支氣管炎患者加用孟魯司特(順爾寧)口服可降低RSV感染引起的氣道高反應性，降低病毒感染后喘息的發生率。臨床研究顯示，嬰幼兒期RSV感染的毛細支氣管炎在兒童期患哮喘的比例增加。一項回顧性調查顯示，早期受到RSV感染的患兒，6歲時患喘息性疾病的機率高于對照組3～4倍［8］。另有報道，在患嬰兒濕疹及家族特異性體質背景相同的情況下，嬰幼兒期患RSV毛細支氣管炎的患兒，7歲半時患哮喘的比例為30%，而正常對照組患哮喘的比例只有2%，提示嬰幼兒RSV毛細支氣管炎是兒童7歲半時患哮喘及過敏反應的重要危險因素［9］。故推測RSV毛細支氣管炎患兒口服孟魯司特(順爾寧)有可能達到早期干預、降低嬰幼兒哮喘發病率的目的。

本研究設計樣本量小，隨訪時間短，故有關白三烯調節劑對病毒感染相關喘息防治作用的確切療效需進一步的研究證實。

參考文獻

1 Shay DK， Holman RC， Roosevelt GE， et al . Bronchiolitis-associated mortality and estimates of respiratory syncytial virus-associated deaths among US children，1979-1997［J］. J Infect Dis 2001:183(1):16-22.

2 李蘭，王智斌，李敏，等.毛細支氣管炎血中半胱氨酰白三烯的測定及意義.四川大學學報（醫學版），2005；36（2）：297.

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7 Bisgaard H and Study group on montelukast and respiratory syncytial virus.：A randomized trial of montelukast in respiratory syncytial virus post- bronchiolitis［J］. Am J Respir Crit Care Med，2003，167(3):379-383.

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(收稿日期：2007-07-04)