骨質(zhì)疏松癥治療藥新制劑

中圖分類號(hào)：R97 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2007)09-0406-04

據(jù)估計(jì)，目前全球罹患骨質(zhì)疏松癥的婦女有2 億人以上，在今后10年此數(shù)字可增加1～4倍；2006年骨質(zhì)疏松癥治療藥銷售額逾63億美元。據(jù)預(yù)測(cè)，至2010年骨質(zhì)疏松癥治療藥市場(chǎng)規(guī)模為80億～100億美元，2014年將達(dá)140億美元。近年上市治療骨質(zhì)疏松癥的藥物新制劑有阮內(nèi)酸鍶（strontium ranelate）顆粒、一月1次的口服伊班膦酸鈉（ibandronate sodium）片、復(fù)方阿侖膦酸鈉(alendronate sodium)/維生素Ｄ3制劑、新的復(fù)方小劑量激素制劑、伊班膦酸鈉注射劑、特立帕肽（teriparatide）注射液、唑來膦酸注射劑、Micro Spray Osteo Care舌下噴霧劑、新劑量雌二醇透皮控釋貼片、鮭降鈣素鼻噴霧劑和17β-雌二醇植入劑等。

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1 口服制劑

1.1 阮內(nèi)酸鍶顆粒

格倫馬克制藥（Glenmark Pharmaceutical）公司在印度上市了阮內(nèi)酸鍶顆粒（商品名：Stronat），用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥。

阮內(nèi)酸鍶系一具有獨(dú)特作用模式的新一類雙重作用骨形成劑（DABA）分子：刺激骨形成和抑制骨再吸收，雙重作用可保持骨代謝的最佳平衡，有助于降低椎骨和髖骨骨折的發(fā)生率。本品為顆粒劑，每袋2 g，一日1次用藥，服用方便，患者只需每日在睡前溫水沖服1包即可，不像其它雙膦酸鹽服藥有較嚴(yán)格的要求。

臨床研究表明，服用阮內(nèi)酸鍶1年后，可使脊椎骨折發(fā)生的危險(xiǎn)性下降52％，而療效較好的利塞膦酸鈉僅為41％，降鈣素為36％。本品除了可顯著降低絕經(jīng)后婦女因骨質(zhì)疏松引起的椎骨骨折和髖骨骨折的發(fā)生率，對(duì)其它非椎骨骨折(即使是嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥)的發(fā)生也有顯著療效。患者對(duì)本品耐受性好，長(zhǎng)期給藥無明顯的不良反應(yīng)。

1.2一月1次的口服伊班膦酸鈉片

羅氏公司和葛蘭素史克公司的口服伊班膦酸鈉150 mg片（商品名：Boniva），一月1次治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松。

本品是慢性病治療中首個(gè)上市的一月1次1片的口服片。患者1年只要服用12片，而目前以雙磷酸鹽治療需每周服用52片。本品的批準(zhǔn)意義重大，向患者提供了有效且服用方便的藥品。

3年多的臨床研究顯示，一日1次的伊班膦酸鈉（2.5 mg）可顯著減少絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女脊椎骨折的發(fā)生率并增加絕經(jīng)后無骨質(zhì)疏松婦女的骨礦物質(zhì)密度（BMD）。

一月1次口服伊班膦酸鈉（150 mg）片的批準(zhǔn)是基于對(duì)1 602例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女多國隨機(jī)雙盲研究的數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，治療1年后本品一月1次給藥增加腰脊柱和其它骨骼部位的BMD至少可與小劑量一日1次連續(xù)給藥1年相當(dāng)。

1.3 復(fù)方阿侖膦酸鈉/維生素Ｄ3制劑

默克公司的復(fù)方阿侖膦酸鈉70 mg/維生素D3 2 800 IU制劑 (商品名: Fosamax Plus D)，一周1次給藥。臨床用藥已證明，阿侖膦酸鈉可顯著降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女髖和脊柱骨折的發(fā)生率，而添加了維生素D3的復(fù)方阿侖膦酸鈉制劑，可用于維生素D缺乏趨于明顯的患者（如攝入條件限制、罹患慢性病和年齡超過70歲者）和胃腸道吸收不良綜合征患者。

1.4 新的復(fù)方小劑量激素制劑

惠氏公司新的小劑量復(fù)方軛合雌激素（Conjugated Estogens）/甲羥孕酮0.3 mg /1.5 mg制劑（商品名：Prempro），用于治療婦女絕經(jīng)后出現(xiàn)的熱潮紅、夜間出汗和陰道干燥等中度至嚴(yán)重癥狀，并可預(yù)防絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松?；菔瞎痉Q，美國FDA還批準(zhǔn)Prempro 0.45 mg/1.5 mg 制劑用于預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松。

這對(duì)于需服用雌激素和孕激素復(fù)方制劑治療癥狀的絕經(jīng)婦女來說，可以有兩種小劑量的激素制劑供選擇。激素治療的劑量選擇應(yīng)以最小有效劑量為準(zhǔn)則，并同時(shí)綜合考慮療效、療程以及可能引起的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。新品上市意味著婦女和臨床醫(yī)師有了更好的個(gè)體化治療方案的選擇。

按婦女的體質(zhì)、骨質(zhì)疏松癥狀、孕激素和雌激素（HOPE）水平等因素， 對(duì)2 673例絕經(jīng)后健康婦女（40～65歲）進(jìn)行隨機(jī)雙盲安慰劑多中心的研究，結(jié)果證明了Prempro 0.3 mg/1.5 mg和Prempro 0.45 mg/1.5 mg的有效性和患者可耐受性。

2 注射劑

2.1 伊班膦酸鈉注射劑

羅氏公司和葛蘭素史克公司的伊班膦酸鈉3 mg注射劑（商品名：Boniva Injection），用于靜脈注射治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松。本品是首個(gè)按季給藥治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的藥品，屬于雙膦酸類藥物，每3月1次由醫(yī)務(wù)人員緩慢靜脈注射給藥15～20 s以上。

伊班膦酸鈉注射給藥是治療骨質(zhì)疏松的新方法，它可使更多婦女（包括難以進(jìn)行雙膦酸鹽口服給藥方案者）可以獲得由伊班膦酸鈉帶來的增強(qiáng)骨質(zhì)的機(jī)會(huì)。對(duì)于不能直坐一段時(shí)間(30～60 min)和（或）不能吞咽固體制劑者等是無法進(jìn)行雙膦酸鹽口服給藥方的，而注射劑的推出，使這部分患者也有了治療機(jī)會(huì)。

1 358例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女多國隨機(jī)雙盲靜脈給藥（Dosing IntraVenous Administration，DIVA）的研究結(jié)果顯示：以伊班膦酸鈉注射劑3月1次靜脈注射3 mg治療1年后，平均增加腰脊柱BMD在統(tǒng)計(jì)學(xué)上優(yōu)于一日1次口服持續(xù)給藥的患者（分別為4.5%和3.5%，P<0.001）。研究還顯示，以伊班膦酸鈉注射劑治療的患者所有髖部和其它骨骼部位（股骨、頸骨和轉(zhuǎn)子）的BMD增加值較日服伊班膦酸鈉的患者大。在研究期間，所有患者均補(bǔ)充鈣和維生素D。

2.2 特立帕肽注射液

禮來公司的特立帕肽注射液（商品名：Forsteo），用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松，現(xiàn)已在歐盟國家和非歐盟國家銷售。Forsteo是歐盟批準(zhǔn)的首個(gè)可稱為骨形成劑的新型藥物，可降低脊柱骨折發(fā)生的危險(xiǎn)性（65％）以及多發(fā)性脊柱骨折的危險(xiǎn)性（77％）。同現(xiàn)有的僅延緩或抑制骨質(zhì)丟失治療藥不同，骨形成（合成代謝）劑通過刺激新骨生成達(dá)到抗骨質(zhì)疏松的目的。

Forsteo的作用機(jī)理是骨再造，它是體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的天然甲狀旁腺激素蛋白質(zhì)片段，以獨(dú)特的機(jī)制作用于骨再造過程。特立帕肽一日1次注射后立即出現(xiàn)合成代謝，而對(duì)照的現(xiàn)有骨質(zhì)疏松治療藥僅延緩或抑制骨損失。由此顯示Forsteo增加骨強(qiáng)度和顯著降低骨折的危險(xiǎn)性。

在2 000多例患者（437例男性，1 637例女性）的隨機(jī)對(duì)照研究中，對(duì)Forsteo進(jìn)行了安全性和療效的評(píng)價(jià)。

通過研究發(fā)現(xiàn)，特立帕肽出現(xiàn)的不良反應(yīng)通常是輕至中度，與劑量成正比，與安慰劑在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無差異。常見的癥狀為惡心、嘔吐、臂和腿痛、頭痛和眩暈。

2.3 唑來膦酸注射劑

體外研究顯示，唑來膦酸可抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)，誘導(dǎo)其凋亡，又可通過與骨的結(jié)合阻斷破骨細(xì)胞對(duì)礦化骨和軟骨的吸收。該藥還可抑制由腫瘤釋放的多種刺激因子引起的破骨細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)和骨鈣釋放。

諾華制藥公司供靜注用的唑來膦酸注射劑（商品名：Aclasta），用于治療惡性腫瘤引起的高鈣血癥（HCM）、變形性骨炎。與常規(guī)使用的雙磷酸鹽利塞膦酸口服制劑相比，唑來膦酸15 min靜脈輸注療效高、起效快，單劑用藥后使癥狀緩解的時(shí)間長(zhǎng)。Aclasta獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)和靜脈輸注使其起效快和作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。臨床研究表明，本品用藥安全，患者耐受性好。在一項(xiàng)為期6個(gè)月的臨床研究中，使用單劑Aclasta的患者96％顯示有療效，服用利塞膦酸30 mg 60 d的患者74％有效。12個(gè)月后，唑來膦酸組絕大多數(shù)患者保持有效。在6個(gè)月時(shí)，骨轉(zhuǎn)換重要標(biāo)志的血清堿性磷酸酶濃度唑來膦酸組89％的患者正常，利塞膦酸對(duì)照組為58％。

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3 Micro Spray Osteo Care舌下噴霧劑

邁克羅公司（Micro Laboratories）治療骨質(zhì)疏松癥的舌下噴霧劑（商品名：Micro Spray Osteo Care），有助于運(yùn)動(dòng)員和其他骨折患者斷骨愈合時(shí)間縮短20％（取決于患者的年齡和骨折程度）。本品含3種水溶性鈣(檸檬酸鈣、乳酸鈣、氫氧化鈣)以及鎂、維生素D、 維生素B12和輔酶Q10。

Micro Spray Osteo Care噴于舌下，藥物可通過舌下黏膜直接進(jìn)入全身血液循環(huán)并避免胃腸道的首過代謝。本品采用獨(dú)特的專利釋放技術(shù)，營養(yǎng)保留率達(dá)到現(xiàn)今攝食營養(yǎng)所有方法的90％左右，該專利釋放技術(shù)(口內(nèi)噴霧給藥)是當(dāng)今最有效的釋藥系統(tǒng)，可持續(xù)提供最大的吸收速率。

目前市場(chǎng)上銷售的大多數(shù)鈣營養(yǎng)補(bǔ)充劑（包括珊瑚鈣）均為碳酸鈣，難以被人體吸收。Micro Spray產(chǎn)品采用的所有鈣均是水溶性的，易被人體吸收。邁克羅公司執(zhí)行主席Thisttle R稱，釋藥系統(tǒng)市場(chǎng)的未來屬于噴霧劑。它必將是人們攝入維生素和營養(yǎng)劑喜歡的方法，可能是營養(yǎng)市場(chǎng)上服藥方法的一次革命，符合21世紀(jì)發(fā)展的潮流。

4 新劑量雌二醇透皮控釋貼片

4.1 Climara透皮釋藥系統(tǒng)

伯萊克斯（Berlex）公司的新劑量雌二醇透皮貼片（商品名：Climara），每日持續(xù)釋放雌二醇0.037 5mg或0.06 mg。用于解除婦女子宮切除或絕經(jīng)期間的癥狀，使更多人可以采用個(gè)性化劑量治療絕經(jīng)綜合征和預(yù)防骨質(zhì)疏松，本品可在藥房購買。

Climara有以下幾種劑量：每日釋放雌二醇0.025 mg，0.037 5 mg，0.05 mg，0.06 mg，0.075 mg或0.1 mg，一周1次治療中度至嚴(yán)重絕經(jīng)后引起的血管舒縮癥狀（如熱潮紅和盜汗），外陰、陰道萎縮癥狀（如陰道干燥）和預(yù)防絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松。

Climara產(chǎn)品是已上市產(chǎn)品中劑量范圍最廣的激素透皮控釋貼片。所有6種劑量規(guī)格產(chǎn)品均為易貼于皮膚上的透明薄貼片，采用3M公司的制備技術(shù)，其優(yōu)點(diǎn)是透皮釋放植物提取的雌激素，婦女可根據(jù)自身的情況選擇達(dá)到解除癥狀和防止骨質(zhì)疏松的最低有效劑量。

貼片應(yīng)用后，血清雌二醇水平上升，血藥達(dá)峰時(shí)間為22 h，在7 d內(nèi)維持一個(gè)有效而平穩(wěn)的血藥水平。中止用藥后24 h，血清雌二醇水平即恢復(fù)到給藥前水平。藥物經(jīng)肝臟代謝，主要代謝物為雌三醇、雌酮及其結(jié)合物，以葡萄糖醛酸鹽及硫酸鹽結(jié)合物的形式經(jīng)腎臟排出。 

作為透皮貼片，Climara不良反應(yīng)小，惡心和胃腸道不良反應(yīng)等比激素口服制劑小得多。本品一周1次貼于腹部、臀部或髖部表皮上。

4.2 Vivelle透皮釋藥系統(tǒng)

諾華公司的雌二醇透皮釋藥系統(tǒng)（商品名：Vivelle），有5種劑量規(guī)格：含藥表面積為7.25 cm²、11.0 cm²、14.5 cm²、22.0 cm²和29.0 cm²分別含雌二醇2.17 mg、3.28 mg、4.33 mg、6.57 mg或8.66 mg。使用后，每日分別釋入體內(nèi)雌二醇0.025 mg、0.037 mg、0.05 mg、0.075 mg和0.1 mg。

2年的雙盲安慰劑隨機(jī)平行對(duì)照研究證明本品預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松既有效且較安全。

5 鮭降鈣素鼻噴霧劑

聯(lián)合基因（Unigene）公司的重組鮭降鈣素（rDNA源）鼻噴霧劑（商品名： Fortical），用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松。本品采用3.7 mL 的玻瓶包裝，所含藥量至少可供鼻腔給藥30劑。每次噴出0.09 mL，含鮭降鈣素200 IU。

用Fortical鼻噴霧劑對(duì)健康志愿者多劑給藥后的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)與市售鮭降鈣素的其它制劑相似。但采用不同的研究方法所測(cè)得 Fortical鼻噴霧劑的生物利用度數(shù)據(jù)差異頗大。本品給藥后迅速被鼻黏膜吸收，每10 h鼻噴霧1次連續(xù)用藥15 d無蓄積。

在兩項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照臨床研究中，對(duì)325例絕經(jīng)后脊柱、前臂或股BMD至少較健康絕經(jīng)前婦女低一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的婦女進(jìn)行對(duì)照研究，227例以鮭降鈣素鼻噴霧治療，98例給予安慰劑。這些研究進(jìn)行了2年，結(jié)果顯示每日鼻噴鮭降鈣素200 IU組的腰脊椎BMD較原先基礎(chǔ)值和安慰劑組顯著增加。

6 17β-雌二醇植入劑

Riselle系一雌激素植入劑，用于治療更年期癥狀和預(yù)防絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松。每一植入劑含天然17β-雌二醇25 mg，平均持續(xù)作用時(shí)間可達(dá)6個(gè)月。本品為新穎的單體植入劑，植入時(shí)不需在皮膚上進(jìn)行手術(shù)切口，植入方便，完成后不留下明顯疤痕。植入后，持續(xù)釋放小劑量雌二醇進(jìn)入血液循環(huán)，血液中雌二醇濃度的波動(dòng)小于口服和透皮給藥治療。此植入劑的不良反應(yīng)比采用雌二醇其他給藥途徑的不良反應(yīng)小。

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7 展望

據(jù)預(yù)測(cè)，從目前至2009年骨質(zhì)疏松癥治療藥市場(chǎng)將以5.3%的年增長(zhǎng)率增長(zhǎng)。其中，雙膦酸鹽藥物將占重要地位，年增長(zhǎng)率為6.9%，增長(zhǎng)的動(dòng)力來自2個(gè)新藥：羅氏公司/葛蘭素史克公司的伊班膦酸鹽（商品名：Boniva/Bonviva）和諾華公司的唑來膦酸（商品名：Aclasta）。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）將保持第二把交椅，惠氏公司的巴多昔芬（bazedoxifene）即將上市。值得關(guān)注的是：安進(jìn)公司治療骨質(zhì)疏松的新穎生物藥物德索單抗（denusomab，AMG-162）將有可能成為2013年的暢銷藥品（blockbuster）（詳見表1）。

與此同時(shí)，科研人員研發(fā)藥物新制劑、新劑型和新給藥途徑的激情也大增，這將一起推動(dòng)骨質(zhì)疏松癥治療藥市場(chǎng)的發(fā)展。

(收稿日期：2007-07-10)