對新版中國ＧＭＰ的幾點看法

中圖分類號：R951 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2007)09-0389-05

我國新版GMP幾經討論、修訂，已趨成熟，從收到的《藥品生產質量管理規范通則》及附錄（2007年4月修訂）已可清楚地看出，起草人想努力打造與現行中國GMP（1998年版）截然不同的全新中國GMP版本。現就新版中國GMP的性質、內容及編寫方式提出幾點看法。

1 關于新版中國GMP的定位

當今世界GMP文件的屬性大致有三種：一是技術文件和技術指南性質，國際組織(如WHO、EC、ICH、PIC/S等)的GMP大多采用這種方式；二是以“標準、規定”等文件形式由國家公布，但并不強制執行，多數國家的GMP采用這種方式；三是列入國家法規并要求強制執行，至今只有少數國家(如美國、日本和中國等)的GMP屬于這種性質。

由于屬性不同，GMP的表述和編寫方式有著很大區別。部分國家和國際組織GMP文件體系參見表1。

國際組織GMP的對象是其成員國，以歐盟為例，由歐盟委員會以指令方式發布的法規文件——《關于制定人用藥品的GMP原則和指導方針》，對人員、廠房、設備、文件、生產、質量控制、合同、用戶投訴、產品收回和自檢等內容提出原則和方針，要求成員國執行與該指令一致的法律、法規及行政規定。同時附有技術文件《歐盟GMP指南》以解釋、細化GMP原則和指導方針，向成員國推薦。指南文字表述靈活，有原則要求，也有理由說明、具體做法等，因此篇幅較大。作為法規文件，特別是有強制執行要求的GMP，為體現法規的原則性和通用性，應保持條款相對穩定而不應頻繁修改，在文字表述、措詞上比較嚴謹，一般只提原則要求，不解釋理由和做法。美國cGMP載于聯邦政府法規CFR，內容簡潔、明了。美國FDA為指導cGMP實施，采取適時發布指南文件予以指導，并說明指南文件不具有法規文件的同等效力。我國把GMP定位為規范，由國家食品藥品監督局以局長令發布，為此，以往的中國GMP也保持了簡潔、精煉、嚴謹的表述方式。遺憾的是沒有像美國FDA那樣及時發布指導實施文件或相應的實施細則，造成執行、檢查上的缺陷，這是大家迫切希望重新修訂時改進的地方。

然而，這次修訂卻一改常態，將國際組織GMP中推薦性的指南內容 ( EC Guide to Good Manufacturing Practice Revision to Annex )一并納入新版GMP，并作為強制性要求。新版GMP第3條稱“本規范分為通則和附錄兩大部分”（順便提醒：“大”字是多余的，規范用詞應精煉），強調通則和附錄都屬規范范疇。且不說附錄的定義是“附在正文后面與正文有關的文章或參考資料”，不可與規范同日而語；從與國際接軌而言，歐盟和美國FDA這種把法規與指南分為兩個層次文件的形式，不是更適合國情嗎？

新版GMP把原則規定、編制理由、實施方法混合編寫，這種將實施方法與原則要求在法規文件中相提并論的做法，不符合法規文件編寫要求，只會引起執行者對法規文件的誤解。

因此只要是我國新版GMP的定位不變，就必須遵循規范編寫原則，使用規范的語言文字，而不能照搬照套指南性質的內容；如果認為不直接采用國外GMP內容就無法與國外接軌，則新版GMP可以擺脫“規范”約束，重新定位、定性，這樣就可以等效甚至等同采用國外GMP的全部內容。

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2 關于現行中國GMP的正名

GMP的中文名“藥品生產質量管理規范”譯自“Good Practice in Manufacture and Quality Control of Drugs”，從1988年沿用至今。其中”Good Practice“可直譯為“良好的習慣做法”，本無“規范”含義。“規范”對應的英文是“code”、“criterion”、“rule”等。當然，我國把GMP定名為規范，列入法規文件，正說明我們對GMP的重視，并無可厚非。

需要商榷的是關于規范的名稱。原文中的“Manufacture”意為“制造”，現譯為“生產”尚不能與“Manufacture”同義。如取“生產”之意，則生產管理應涵蓋質量管理，我國最早用于行業自律的GMP定名為《藥品生產管理規范》就是這個原因。當然，強調一下質量而譯為“藥品生產和質量管理規范”也未嘗不可。但是刪去連接詞后的“藥品生產質量管理規范”令人費解，無論從“藥品生產的質量管理規范”或“藥品的生產質量管理規范”理解，都無法涵蓋GMP所包含的深度和廣度。這并非咬文嚼字，因為GMP的真諦是確保藥品質量的萬無一失，“Quality Control”是針對“Drugs”而不是“Manufacture”；從英文原文分析，也絕無“生產質量”之意。因此，至少“生產和質量”之間的連接詞是不能隨便取消的，國外任何GMP至今都沒有輕易刪除“and”這個連接詞。總之，我國GMP的譯名尚不確切，亟需重新斟酌。

由于現在這個名稱已寫入《藥品法》，再要改名有一定難度，但只要合理也并非沒有可能。新版GMP既以全新面貌出現，希望將中國GMP的正名，連同它的定位一并考慮。

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3 關于新版GMP的收載范圍

第11章“委托生產和委托檢驗”是歐盟和WHO的GMP的新增內容，這是因為其成員國之間開展此類業務的需要。近年來雖然國內有些企業也想爭取國外委托加工（OEM）任務，由于種種原因成功的企業并不多。至于國內企業之間的委托加工則更少，因為經過GMP改造，國內藥廠的生產能力普遍過剩，全國總體設備利用率不足50％。即使有關委托加工的工作，國家食品藥品監督局早已發布相關文件并納入正常監管系統。至于要得到國際藥品檢查條約/合作組織（PIC/S）的GMP互認，就國情而言尚需時日。因此，該章內容涉及國內企業不多，沒有必要在新版GMP中收載。

關于第13章“藥品不良反應”，由于藥品不良反應是個需要具體分析的綜合性問題，它涉及藥品生產、質量標準、科研、處方、產品銷售，以及醫療、臨床等多種因素，不能籠統地歸入GMP，況且國內已有專門機構受理此項工作，GMP可不收載此類內容。

4 關于新版GMP中的標準

新版GMP座談會紀要說“新修訂的GMP一定要提高標準，減少檢查員的自由操作空間”。且不說提高標準的原因是否為了檢查員，從已經收到的修訂稿看，提高的標準已全面涉及無菌藥品和非無菌藥品的生產。主要有：⑴無菌藥品生產全面采用WHO、EC要求，無菌操作環境按A、B、C、D四級控制；⑵A級單向流（順便提醒：層流的提法已被“單向流”取代，而新版GMP還在使用)風速為0.36～0.54 m/s（指導值）；⑶非無菌藥品生產廠房的空氣潔凈度最低要求為10萬級；⑷相鄰潔凈區房間之間壓差應為10～15 Pa（指導值）；⑸A級區塵粒應連續測定或頻繁測定，建議B級區也應連續測定；(6)無菌產品每一步生產操作都應達到動態潔凈標準等。

關于全面提高藥品生產環境潔凈級別的理由，新版GMP《附錄：無菌藥品起草說明》中除了強調與國際接軌外，再也沒有作任何陳述。國外A、B、C、D四級標準與我國現行標準的區別主要是無菌藥品生產背景區域的級別，我們采用1萬級，國外為100級，但從氣流流型分析來看都屬非單向流。而《起草說明》并沒有說明背景1萬級給無菌藥品生產帶來的嚴重后果，更沒有說明提高背景潔凈級別與藥品質量的必然聯系，僅僅為了接軌是缺乏說服力的。

控制背景區域的潔凈度是為了防止單向流下生產操作過程中，周圍環境微生物對藥品的污染風險。然而為實現這個目的可采用多種潔凈技術，如氣流技術、控制壓差技術等，并非只有提高背景潔凈度這一種手段；何況單向流以一定速度垂直吹出（新版GMP已經提出100級的要求，不必再提出指導值0.36 ～0.54 m/s，且該值偏大，值得商榷），如再在單向流邊界設置幕簾，構成單向流罩內的正壓，足以阻擋背景區域空氣侵入，因此背景區域潔凈度何須越高越好？關于背景區域潔凈度究竟以多少為宜，本來就是學術研究的課題，為何不充分研討而一錘定音呢？僅因為國內外背景潔凈度設置不同，就斷定我國設定的標準偏低，同樣也是缺乏說服力的。

熟悉空氣潔凈技術的人都知道，潔凈室凈化空氣系統的設置和空氣潔凈度的設定，并不能替代藥品生產中專業的微生物控制措施，它只是一種輔助手段。一味提高潔凈室空氣潔凈度等級來確保產品無菌是不現實的，也是不經濟的。產品要達到無菌要求，還必須采取嚴格的無菌控制措施。

我國許多無菌藥品生產企業確實存在問題，但根本的問題是無菌概念淡薄，對生產環境潔凈級別的控制和測試流于形式，個別企業甚至在認證檢查后隨意關閉空調設施。如果不提高有些企業和監管部門的社會責任心和GMP認識水平，即使提高設施標準，也很難保證生產控制隨意性的現象不再發生。

至于非無菌藥品生產的潔凈級別提升為10萬級的理由更是令人費解。連《起草說明》都說“歐盟和美國對非無菌藥品生產環境潔凈區均無官方要求”，難道我們的依據僅僅是因為國外專家說“如果可能，應按10萬級設計” 嗎？遺憾的是《起草說明》只有國外專家意見；起草人認為我國“實際設計基本上已采用了10萬級”，因此“10萬級設置是比較合理的選擇”。這樣的理由符合邏輯嗎？

GMP對生產環境提出潔凈度要求是針對無菌藥品而言的，因為空氣中的微生物會對無菌藥品產生污染；非無菌藥品不控制微生物量，僅控制衛生指標，因此生產時也就不控制環境的微生物量。國外GMP也是這個思路，只對無菌藥品生產環境提出潔凈級別要求。

我國對非無菌藥品生產環境提出潔凈度標準是有其歷史根源的。1980年中國醫藥工業公司《藥品生產管理規范（試行）》中提出大于10萬級的要求（建議空氣采用一次粗效、兩次中效過濾方案），目的是要改掉當時我國藥廠開門、開窗進行生產的陋習，改善生產操作的環境衛生狀況。1988年版、1992年版GMP改為10萬級（沒有提出任何依據），1998年版將之作了折中，改為30萬級（同樣沒有任何依據）。這次既然已經澄清并咨詢了美國FDA、歐洲藥品局專家，得到明確的答復，為什么反而把級別提升到10萬級？難道控制非無菌藥品生產環境的衛生，就非要套用無菌藥品生產A、B、C、D中的D級嗎？目前很多非無菌藥品生產企業改造中采用高效過濾器，主要是為了減少利用回風時的交叉污染，并不是為新版GMP要提升到10萬級作準備的。如果不考慮回風（有時回風并不經濟）而直接排放，也無需高效過濾器。

至于隨之帶來的企業改造，只要是必須，即使剛改造過也應立即重新改造；但是如果沒有充分理由，就把非無菌藥品生產環境潔凈級別提高到10萬級，除了需要投資改造，還意味著企業將提高生產運行成本并增加能耗，在這種情況下大量低附加值藥品的生產更將步履維艱，這符合國情嗎？

5 關于我國國情

我國堪稱制藥大國，這只是因為藥廠數量多，藥品產量大。但全國藥品銷售總額僅500多億美元，只占全球的12.5%，尚不及一家國際著名制藥公司。至2004年我國獲得歐洲COS和美國DMF注冊認證的產品分別為60個和192個，僅分別占全球總量的3.6%和4.3%。我國不少藥廠規模小，設備利用率低，人均勞動生產率低，利潤水平低，生產能力過剩，經濟實力不足。雖然我國也有實力強、技術先進的合資企業，但它們不能作為我國大多數制藥企業的代表。

我國實施GMP與國外的最大差距是GMP認識觀念上的差距。盡管我國藥廠改造后廠容廠貌方面有了很大改觀，但平心而論，GMP理念依然沒有深入人心，經不起考驗，受不得挫折，一旦遇到主、客觀因素沖擊，一些違反GMP原則的做法很快就回潮；盡管“齊二藥假藥案”、“安徽華源欣弗事件”是個案，但經歷GMP認證后，全國各地依然無法制止形形式式的藥品生產違法、違規事件。因此，我國下一階段的GMP推行工作不是急于提高標準，而是應針對現行GMP的不足，修訂、補充、強化實施內容，將GMP要求落到實處。

眾所周知，推行GMP必須有經濟實力作后盾，這正是GMP至今不能在發展中國家推廣的原因。我國重視藥品質量對國民健康的重要性，大力推行GMP，已經開創發展中國家之先河。然而我們的國力畢竟不能與發達國家相比，生產力也是低水平的。最近，胡錦濤總書記在中央黨校的講話，強調必須牢記社會主義初級階段基本國情。我國大多數弱勢企業經過認證依然時進時退的現狀，至少說明目前我們還缺乏把歐盟、美國等GMP的最新要求作為我國GMP標準的思想基礎和經濟基礎。新版GMP起草過程除了征求國外專家和合資企業的意見，更要聽取國內中小企業的意見。前一階段企業為GMP改造已投入大量資金，如果再讓企業陷入無休止的改造，并不有利于我國GMP的深入推行。我國不等同采用發達國家和國際組織的GMP，并不妨礙有條件的企業將它作為自己的企業標準，不影響有志躋身國際市場的企業以它作為奮斗目標。我國臺灣省推行GMP的經驗值得我們借鑒。臺灣省的新一輪實施計劃，強調的是從硬件到軟件各項工作的驗證，注重提高GMP的實施質量。

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6 關于新版GMP條款中的具體意見

新版GMP中，有些條款概念不清，詞不達意，難以理解。限于篇幅，各舉幾例予以說明：

1.第2條“本規范是藥品生產企業對藥品質量和生產進行控制和管理的基本要求，目的是……并最大限度減少藥品生產過程中的污染、交叉污染以及混淆差錯的風險。”

此條有以下幾點需商榷：

1)關于GMP定義，我國1988年版、1992年版的提法是“本規范是藥品生產企業管理生產和質量的基本準則”。1998年版修改為“本規范是藥品生產和質量管理的基本準則”，刪除了關于“藥品生產企業”的界定。修改后的定義明確了GMP的管轄范圍，不限定該范圍及其過程所存在的載體；強調一切與藥品生產和質量管理有關的各項工作，只要涉及或影響藥品質量都必須以GMP為基本準則。1998年版GMP的表述，并沒有削弱或減輕藥品生產企業對藥品質量的直接責任，相反拓寬了GMP所涵蓋的范圍。新版GMP把一個已經更新了的概念重新再改回去，把實施GMP看成只是藥品生產企業的事，忽視了實施GMP需要社會支撐的作用。這樣的修改不利于GMP的深入推行，也不利于營造GMP實施大環境。

2)該條文有意將“藥品生產和質量”調整為“藥品質量和生產”，不知有何深刻含義？如果為了強調質量，那末沒有“生產”何來“質量”？新版GMP不是還保持著“藥品生產質量管理規范”的名稱嗎？像新版GMP這樣的修改毫無意義，反而顯得浮躁、隨意，不符合規范用詞嚴謹的要求。

3)該條文“……對藥品質量和生產進行控制和管理的基本要求”中將“控制和管理”并列并無必要。GMP原文中的“Manufacture and Quality Control”已經被譯為“生產質量管理”，難道此句意欲用“質量和生產”對應“控制和管理”？這種文字排列方式可用于撰文，但不適用于要求用詞簡潔的規范。

4)作為國家規范，為強調規范的原則性和通用性，用詞應簡潔、精煉、嚴謹，制訂條文時一般只提出要求而不必敘述理由，也不作條文解釋。相關說明可在“條文說明”、“實施細則”中闡述。因此，本條“目的是……并最大限度減少藥品生產過程中的污染、交叉污染以及混淆差錯的風險。”應刪除。這樣的修改原則同樣適用于新版GMP中其它相應條款。

2.第9條、第11條、第12條、第13條和第15條等條文中再現“GMP”的提法，以及條文中頻繁出現“QC”、“QA”等英文詞匯的寫法欠妥。

1)本規范就是中國的GMP，哪有GMP中再設GMP章節（第2章第3節）和解釋GMP基本要求（見第13條）的道理？第12條“……應考慮GMP要求”、“……并實施GMP”等提法更會引起誤解，似乎除本規范外還有一個GMP。需要在條文中提到GMP時，可用“本規范”代替。由于這些條款都是編寫者照搬EC和WHO GMP的內容，殊不知它們作為指南文件，當然可引用GMP，解釋GMP；而我國GMP不是指南，故不能在GMP中再設“GMP”章節，更不需要在GMP中解釋GMP。第2條已經明確本規范都是GMP的基本要求，何需第13條重新解釋？

2)把GMP、QC、QA的關系重新組合并單列一節GMP，這是WHO等國際組織GMP的寫法，如果新版GMP要運用這些思路，應根據我國規范要求，重新組織條款，不能照搬照套國外指南格式和內容，造成文字的不協調、不通暢、不規范。

3)我國規范中一般不單獨出現外文字母、單詞、縮寫、詞組等，非要引用時必須在首次出現時附上相應的中文。盡管GMP、QC、QA已被大家熟悉，但也不能例外。

3.第24條中關于生產管理負責人和質量管理負責人的10條共同職責中，有“監控生產環境、監控廠區衛生、保存記錄”等責任，難道這些工作都要他們兩人共同完成？條文只能要求他們對這些工作負領導責任，而不是具體去做。由于詞不達意，這樣的職責將無法認定。再說這條規定也欠妥，由兩人共同承擔這些工作勢必會造成職責不清。

4.第214條對生產過程中應采取的12條防止交叉污染的規定，編寫者沒有寫清是根據情況部分采取，還是不論什么情況都應采取。條文不能留給執行者和檢查者“自由選擇權”和“自由裁量權”。文字的不嚴謹會影響規范的執行。

5.第12章“藥品發放與召回”。新版GMP對“召回”沒有專門解釋，從第307條的內容看似乎專指藥品突發事件的產品處理。果真如此的話，“召回”作為GMP內容并沒有普遍性，因為突發事件實施產品召回的案例畢竟只是少數，企業大量遇到的是因質量或其它問題造成的退貨和收回。以“發放”代替企業慣用的“銷售”，以“召回”代替每個企業都可能遇到的“退貨與收回”，是否有失偏頗？

6.受指南文件影響，新版GMP很多條款內容過于繁瑣。比如對生產企業的藥品放行責任人、生產管理負責人、質量管理負責人應學的課程、從事過的工作、年限都有具體規定，甚至對質量管理負責人的資質詳細到了應從事過“藥品定性、定量分析”的程度，這是沒有必要的。再詳細的文字也難以概括對一個人素質的描述。想使規范具有可操作性，這是對規范性質的誤解，因為這正是指南文件的特點。

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7 關于新版GMP文本中的文字編寫

總的印象，新版GMP文字過于粗糙，疏于推敲，與規范文字要求相去甚遠。希望編寫者按規范要求進行全面梳理，使全文符合嚴謹、精煉、簡潔、流暢的要求。刪除可要可不要的文字，合并那些重復、雷同的要求，精簡、壓縮不必要的條款，把更多屬于指南的內容留待今后以適當方式向讀者傳輸。

以下是一些具體意見：

1.新版GMP條文所提的要求不分程度，一律“應”字到底，甚至出現“通常應”、“如需……還應……”、“應盡可能”、“應至少”、“應考慮”等前后要求程度不一的用詞。盡管這些話常用于口語，但規范中須忌用。

我國國家規范對于要求嚴格程度的用詞，有以下規定：

1)表示很嚴格，非這樣做不可的用詞，正面詞采用“必須”，反面詞采用“嚴禁”。

2)表示嚴格，在正常情況下均應這樣做的用詞，正面詞采用“應”，反面詞采用“不應”或“不得”。

3)表示允許有選擇，在條件許可時首先應這樣做的用詞，正面詞采用“宜”或“可”，反面詞采用“不宜”。

4)條文指明必須按其他有關標準、規范執行的寫法為：“應按……執行”或應“符合……要求或規定”。

2.規范中不應出現解釋性文字和具體做法。

如關于“批”的含義已載于第325條，但是在第201條不但對”批“進行重復解釋，還不厭其煩地舉例說明，完全把規范等同于指南文件。類似問題存在于新版GMP的大多數條款中。

3.規范中套用的國外GMP指南的內容，大多是外文資料的直譯，與全文不夠協調。翻譯用詞應努力使其符合規范用語和國人閱讀習慣。

4.新版GMP條款中也有不少難以理解的文字，如第48條中“專用和獨立的廠房”，究竟要求專用，還是獨立，抑或兩者均可？有的條款所述要求模棱兩可，比如“在適當條件下……”、“未經處理及未經充分處理……”（第214條）、“要求足夠安全”等用詞不利于執行。

5.為了強調重要性，新版GMP的有些條款使用了一些不恰當的副詞，如“應特別注意”中的“特別”，“極為重要”的“極為”，“應精心設計”中的“精心”，“應徹底洗潔”中的“徹底”等。這些副詞是否有特定含義？若不是的話，則應考慮將之刪去。

6.用詞隨意。比如“儲存（第123、124等條）”與“貯存（第108、109、128等條）”隨意亂用，雖然兩者詞意相同但作為規范用語應統一。“成品”、“產品”、“藥品”的使用也不嚴謹。從條款內容來看，大部分的“藥品”應使用“成品”或“產品”。比如“藥品發放與召回”，應為“產品發放與召回”。盡管發放與召回的產品是藥品，但就企業物品的屬性是產品。此外，第325條名詞解釋中將“中間品”、“待包裝品”都列為“產品”也不妥當，因為它們都不是企業的最終產品。至于生產或兼產專供銷售的中間體或可分裝品，對該企業而言這些已不屬于中間體或待包裝品，而是它們的正式產品。該條注解只說了哪些是產品，而對“產品”仍未作解釋。

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8 結語

GMP是藥品生產和質量管理的基本準則，我國GMP又是國家規定的強制性法規，制訂和修訂好我國GMP是我國醫藥行業的頭等大事，也是每一位醫藥工作者應盡的責任。我們迫切希望新版GMP在聽取各方面意見和建議后抓緊修改，早日問世，成為我國下一階段深化實施GMP的新的行動綱領。

(收稿日期：2007-07-27)