膽固醇大清洗

資料來源/（德）恩斯特?博伊姆勒著張榮昌譯《藥物簡史》

改寫/田甜 醫學審讀/鄭玉巧（副主任醫師）

Do you know your number？——成為談到血脂這個話題時普遍受人關心的社交話題。德國脂質協會會長、慕尼黑格羅斯哈德醫院的彼得·施萬特教授說，“我們不是教條主義者，十分之一升血中200毫克膽固醇值并不是神圣的信條。”必須聯系別的風險因素，如吸煙、血壓、糖尿病和缺乏運動來看膽固醇。已有的心臟病，病人的年齡……當然也都是應該考慮到的。

上篇 克里斯特爾·Ｒ夫人的血脂大清洗

大清洗——追捕危險的血脂

克里斯特爾·Ｒ，德國一位44歲的美貌婦女，每星期三早晨8點乘她的“奧佩爾”并從阿爾戈伊駛經慕尼黑的格羅斯哈德綜合醫院7層。她的左邊，一臺儀器開始發出嗡嗡聲并吸收她的血液。血液從她胳膊的右靜脈進入一個圓柱，其中的異體抗體就追捕她血液中的某些脂肪。血液經由左臂脈又被輸送回身體中。

R夫人每星期三在格羅斯哈德度過三個小時，總共清洗7升血。一個人擁有大約5升血，這一程序類似透析，類似洗腎。

一如她的病歷上所記載的，R夫人患有家族史的血膽固醇過多癥。簡單說，她的血漿含有——由遺傳決定的——太多的膽固醇。一大批醫生，在同這種白色的、蠟樣的物質作斗爭，如果它過量出現的話。另一方面，德國最知名的膽固醇反對者，明斯特大學的蓋爾德?阿斯曼教授認為，在700萬40至65歲的男人中，光是通過改變飲食習慣，每年就可以防止7500例心肌梗塞，附加的治療措施甚至可以將這個數字提高到10500。不過有一點大家的看法倒是一致的：膽固醇是生命中必不可少的一種物質，細胞需要它來建造膜。此外，制造激素，其中包括性激素。

身體在生產膽固醇時自給自足，每日約1.2克，這就是說，它不依賴外部輸入。主要生產者是肝臟，它制造的數量約3/4。一種精確的機制使膽固醇含量保持恒定不變。如果肝臟需要血液中的膽固醇，借助看不見的受體，這些受體抓住膽固醇并放它進入肝細胞內部。肝臟若已生產出足夠的膽固醇，它就減少受體的數量。如果由于基因缺陷這些受體短缺，就會發生膽固醇在血液中堵塞的危險。

一次例行檢查

Ｒ夫人在39歲以前對自己血液中膽固醇過剩毫無察覺。1986年的一次例行檢查，她的內科醫生緊皺眉頭。您的膽固醇高得太多，正常值是200，可是您遠遠超過500。

R夫人的體重確實有問題，而且這問題不是最近才出現的。在少女時代，她的體重就超重幾公斤。在分娩了她的三個孩子后，她的體重又增加了幾公斤。

幾個星期后再次給她驗血，可惜顯示了同樣的結果，膽固醇值依然高出很多。不久就有了一條重要線索。 克里斯特爾的母親很年輕時就死了，死時剛剛32歲，家里人說母親心臟有點兒毛病。克里斯特爾的姐姐顯然由遺傳而得了這種疾病：她常常遭到嚴重的心絞痛侵襲。

一種懷疑得到證實

醫生的懷疑最終得到證實。克里斯特爾·Ｒ罹患脂血癥——用醫生的話來說就是家族遺傳性血膽固醇過多癥！醫生向她解釋這種代謝疾病：每一個人擁有大約10萬個基因，基因里的兩個擔當調節膽固醇受體生成的任務，這些接受站在肝細胞的表面。它們從血液中抓出某一種類別的膽固醇——蛋白化合物并加工它們，其中的一部分作為膽汁酸經由腸道被排出。

膽固醇總是和某種蛋白化合物締結“婚姻”，只有“運載著”在溶于血漿的蛋白才能被運輸，要么從肝臟運往細胞，要么相反。

有兩個類別的這種運輸器：LDL和HDL，兩種物質按密度得名。LDL叫低密度脂蛋白， HDL叫高密度脂蛋白。

“良性”和“惡性”膽固醇

LDL占膽固醇中的絕大部分，在正常的約為200的膽固醇值中約占150。這是惡性的膽固醇。若受體短缺，致使這種物質留在動脈中并被儲存在那里。這些沉積物使血管變窄并發生動脈硬化癥，最后將會發生心肌梗塞，有時也會發生中風。

而HDL卻成為脂質專家們的寵兒。它主要的好品質是，這種膽固醇—蛋白化合物取走血液和血管中的有害膽固醇，并將它輸送進肝臟。由于這個原因，良性HDL在膽固醇中占的份額應該達每1/10升45毫克，甚至還可能高于這個數。婦女在更年期前往往有較高的HDL值，定期進行體育運動的人也是如此。

如果體重超重并且食物中含脂肪太高，再加上缺乏運動，那么膽固醇就可能會輕易地超過300或更大的數值。我們之中1/3的人確實比標準值200高得多，這個標準是幾年前由美國和歐洲的脂質專家作為“理想目標”而確定的。

高得多的值，像R夫人這樣，讓人猜想可能緣于基因缺陷。我們的基因裝備往往是加倍的。這就是說，在同樣的基因位點還有第二個基因可供使用，這個基因不是來源于父親便是來源于母親，所以基因缺陷至少可以部分得到補償。然而如果我們在基因“彩票”中——母親和父親聯合印發——抽了兩個“空簽”，那么肝細胞就不會擁有接收LDL的受體。于是多余的膽固醇就留在血液中并堵塞血管。這種情況科學家們稱為“純合子的血膽固醇過多癥”。

LDL受體具體如何進行工作，這一點被兩個美國研究人員約瑟夫·戈爾德施泰因和米夏埃爾·布朗在一次卓越的檢查中發現了，他們因此而獲1985年諾貝爾獎。

令人捉摸不透的病象

幸好克里斯特爾·Ｒ只缺一個基因。倘若她缺了兩個，她小時候就得上心血管病了。在一個基因缺額的情況下，短缺的50%LDL受體通常在20歲或30歲之后才顯現出來。德國脂質協會會長、格羅斯哈德醫院的彼得·施萬特教授說，“出現雙重基因缺損的，100萬人中只有一例，所以在聯邦共和國大約有80人患此癥。”他們中的許多人在兒童時代或在少年時代就患心肌梗塞或別的致命的血管疾病，飲食控制和藥物直到不久前還不能改變這一命運。

最好的治療當然是彌補短缺的基因，然而什么時候對脂質受體能做到這一點，現在誰也說不好。剛剛能在電子顯微鏡下被識別，仍很敏感的受體也不能人工制造或移植。現在大有希望的途徑是移植一只有正常LDL受體數的肝。戲劇性地推動了這種治療方法的是1983年美國的醫生們。

通過移植得到拯救

首例這種外科手術的接受者是一個6歲的女孩。她在1983年9月1日被送進得克薩斯州達拉斯的一家醫院，其髖部和各肌腱上已經形成了脂肪沉積——所謂的黃色瘤。一個個小脂肪結節從根本上使人懷疑這是一種家族遺傳病。驗血結果證實了這一點：膽固醇超過1200。

還在眾多的檢查過程中小病人的病情就惡化了，她發作了好幾次嚴重的心絞痛。脂肪沉淀已經損傷了她的心臟冠狀血管，因此心臟供血就不足。達拉斯醫院的權威專家得出這樣的結論：最好的辦法是給這個女孩裝上一只新的肝。被選來用作移植的肝當然必須擁有接受LDL的正常受體。它來自一個同齡的兒童。由于女孩的心臟已經嚴重受損，一個心瓣也只能不完善地工作著，醫生們決定不只是換一只新肝，小女孩也得到一顆新的心臟。

兩個器官的移植在1984年2月14日進行。手術延續了16個小時。主刀由匹茲堡的特奧多爾·斯塔祖教授擔任，他是全世界最有經驗的肝臟移植專家。

手術后小女孩的膽固醇值降至原來的1/4。黃色瘤急劇消退，致使人們幾乎認不出她來了。小病人感覺良好，幾個星期后就出院回家了。移植拯救了她，不過能保持多久，就誰也說不好了。

飲食控制能否拯救病人

移植能拯救人的性命，不管是移植心臟，胰腺還是腎臟。眼下捐獻器官者還是太少。況且移植，如肝臟移植，始終意味著一種艱難的手術。此外，帶有一只新器官的人必須在很長時期內，往往在整個余生服用藥劑，因為身體試圖排斥陌生的移植器官。這些“免疫抑制劑”壓制機體的正常抵抗力。

如果及早確定所有兒童的膽固醇值，那么這就是一大進步。所以兒科醫生們，譬如杜塞爾多夫的貝爾托爾特·科萊茨科博士，就建議在體檢（U9）時也確定膽固醇值。如果有遺傳性的缺陷，那么通過特種飲食在兒時可以部分得到控制。

兒童特種飲食大致是這樣的：食物中10%至15%為蛋白質形式，30%為脂肪形式。食用植物性的食品至關重要，因為它們不含膽固醇。

醫生最先對克里斯特爾·R也試圖用特種飲食的辦法。她每日飲食中所含的膽固醇絕對不可以超過300毫克。雞蛋的蛋黃就含有約300毫克膽固醇，在禁用食用之列，肝、腎和有介殼的軟體動物也在禁食之列。可惜結果頗有些令人失望，以這樣的方式只能降低約10%的膽固醇。當時還沒有目標明確的膽固醇抑制劑。憑借這種抑制劑，膽固醇值降低約35%。先前R夫人服用的藥物，一種負離子交換劑樹脂，是不可能取得這個結果的。

依賴免疫功能機

在這期間她的妹妹只活了32歲便死了，尸體解剖顯示主動脈嚴重損傷，病理學家通常只在高齡老人身上才能見到。她三個兒子中的一個身上也顯示了母親的這種極不受歡迎的基因遺傳。另一個兒子的膽固醇值接近人工干預的臨界值，而第三個兒子卻能想吃什么就吃什么，他沒有體重和膽固醇問題。

慕尼黑哈爾拉興格醫院的一個醫生第一次向她談到一臺機器，能將她血液中的脂肪清除掉。這臺機器的發明人是威廉·施托弗爾。這位生物化學家對迄今可以交換血液的各種儀器感到不滿意。他的機器有如下功能：病人的血液首先被拆開，如白血球，紅血球和血小板，被分開并被儲存。血漿，一種清澈如水的液體，它含有血蛋白和脂肪，通過兩根柱子被引導。這兩根柱子被涂上專門針對LDL的抗體層。抗體將此物質從血漿中取出。

在接受免疫功能治療后，R夫人的膽固醇值降至大約50。雖然她按照嚴格規定的食譜進食，這個值在一周內還是升至了150。如今克里斯特爾·R就按這種方式和她的疾病和平共處，免遭她母親和妹妹的命運。

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還有別的風險因素

按照施萬特的經驗，光是通過改變飲食就能使40%的人降低膽固醇值多達300。為了幫助他的病人，業余廚師施萬特專門出版了一本書，介紹味道鮮美且少含膽固醇的菜肴。特種飲食是解決高膽固醇的一把鑰匙。

血脂含量過去被規定不超過260甚至280，然而1986年一個歐洲共識會議毫不留情地將膽固醇值確定為200，而且LDL不應該超過155。若存在額外的風險因素，如吸煙，那么這個限度就定在135，而HDL就不該低于35。惡性和良性膽固醇之間的平衡是生死攸關的。

一個令人驚恐的幽靈

在美國、聯邦德國等，脂質專家們不倦地努力，設法再三叮囑人們重視膽固醇值。Do you know your number？“你知道你的值嗎？”——成為談到血脂這個話題時普遍受人關心的社交話題。于是大眾媒體也關心起膽固醇來，病人開始催促醫生給他們開藥。因血值太高而引起猝死——這個令人驚恐的幽靈在超重者中游蕩。

不過基因嫁妝——我們的膽固醇和甘油三酯值基本上有賴于它——卻是無法改變的。所以對于那些膽固醇值超過200的人來說，必須節制飲食。每天只可以攝取不超過300毫克的膽固醇。脂肪的比重應限制在30%。飽和脂肪酸的消耗同樣必須保持在較小的限度內，而一次和多次不飽和脂肪酸則受到脂質專家們的推薦。

中性脂肪“黑名單”

從前脂質專家們只致力于膽固醇的控制，近年來甘油三酯也上了黑名單。這些從前被稱作中性脂肪的化合物也在肝臟中被合成，同時也和食物一起被吸收。甘油三酯的血含量不應低于180。

血液中太高的甘油三酯濃度也可能與遺傳有關。定期的高酒精攝入和碳水化合物的飲食對甘油三酯值的升高負有責任。高膽固醇病人常常伴隨甘油三酯增高，甘油三酯增高往往伴隨著良性膽固醇HDL值的減少。

在甘油三酯增高時醫生也建議規定飲食。碳水化合物飲食，如果汁汽水，甜食糖果和含酒精飲料尤其應該嚴格限制。蓋爾德·阿斯曼強調指出，碳水化合物的份額通常應限制在全部食品卡路里的30~35%。

降脂藥寶庫

治膽固醇太高的藥物在最近五年內更充實，更有效了。取得這個重大突破的，是美國新澤西州拉維市梅爾克股份有限制藥公司，它在德國稱默沙東公司，為了不和達姆施塔特的梅爾克公司相混淆。

梅爾克的董事長和總裁是羅伊·瓦格洛斯，1929年出生，醫生和生物化學家。他是在拉維市經營一家名叫埃斯特爾小飯館的希臘移民的兒子，許多梅爾克的科學家是那兒的常客。他在國家健康研究所當醫生，后來在華盛頓大學當生物化學教授。1974年他即將在那所大學任系主任的時候，接到了一位老朋友的電話，問他是否愿意來當梅爾克公司基礎研究部主任。

瓦格洛斯在梅爾克公司采用了現代的drug-design（藥物定制）。不再逐一檢驗幾百種藥物是否有一種可能有效，而是目標明確地抑制和合成酶。常常是改變唯一的一種酶就夠了。瓦格洛斯說，這樣目標明確地研制藥物要求具備細胞內分子基礎上生物化學進程的精確知識。

成為瓦格洛斯杰作的，是Mevinacor（洛伐他汀），一種治高膽固醇的藥劑，對這種物質的研究在50年代就已經使他著迷。當由24種酶調節的膽固醇結構終于為人們所知道時，梅爾克的研究人員們又開始專注于一種阻止肝臟內合成工作的酶的抑制。這種酶抑制劑原來就是一種日本菌。

在瓦格洛斯的領導下，梅爾克的銷售額達到約120億馬克，利潤約25%——這是德國企業做夢也想不到得數字。梅爾克公司當然毫無顧忌地也為它的尖端藥劑制定了尖端價格。

跟Mevinacor有相似療效的，是辛伐他汀，商標名“舒降之”，1990年也獲得聯邦衛生局的批準。辛伐他汀很早就介入膽固醇合成并且不嚴重影響新陳代謝。它作為藥物前質，在第一次通過肝臟時就已經被分解90%。

用來治療過高的甘油三酯的，有負離子交換樹脂這樣的藥劑。它們阻止肝細胞中膽汁酸的再循環。肝細胞由此缺乏了膽汁酸，就必須用現有的膽固醇新合成這樣的物質。這就促使細胞內膽固醇更加劇合成，從血液中吸收膽固醇也加強了。煙堿酸和纖維也頻繁地被用來降低甘油三酯值。