細胞因子與消化性潰瘍修復機制研究進展

【關鍵詞】 細胞因子；消化性潰瘍；胃黏膜修復

文章編號：1003-1383(2008)02-0216-03中圖分類號：R 573.1文獻標識碼：A

消化性潰瘍（peptic ulcer，PU）愈合過程中受多種因子及其受體的調控，胃黏膜上皮損傷后的修復，對維持黏膜的完整性，防止潰瘍的發生至關重要。近年來，細胞因子在修復中的地位，越來越受到重視，胃黏膜和(或)瘢痕黏膜的炎癥反應，包括炎癥細胞及其產生的細胞因子網絡反應，可能是潰瘍復發的重要因素之一［1］。目前認為與PU關系密切的細胞因子是轉化生長因子α (transforming growth factoralpha，TGF)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和堿性成纖維細胞生長因子 fibroblast growth factor，FGF)等。本文就部分細胞因子與消化性潰瘍胃黏膜修復的關系綜述如下。

1.轉化生長因子α

給予大鼠?；悄懰猁}后，胃黏膜TGFα mRNA 及蛋白質表達增加，并與給藥時間及劑量成正比例關系，給大鼠胃內灌注0.6 mmol/L鹽酸后，胃液內免疫活性TGFα 30分鐘后增加 68倍，4小時左右逐漸恢復正常，胃黏膜免疫活性TGFα在損傷后6小時增加2.1倍［2］。因此認為大鼠急性黏

膜損傷后胃內迅速增加TGFα的來源，可能是具有生物活性的轉膜形式TGFa的蛋白水解，也可能是損傷的胃黏膜細胞裂解釋放，炎癥細胞的聚集而引起TGFα釋放增多，其機理仍未清楚。胃黏膜損傷后的修復，可分為快修復慢修復兩個過程。在急性損傷5分鐘后，即出現上皮細胞的遷移，損傷后1小時內可完成上皮細胞的遷移、伸延過程 (快修復)，深部的黏膜損傷則需DNA 的合成去修復，在損傷至少16小時后，才有細胞的分裂、增殖 (慢修復)，由此預測，胃液內及黏膜產生的TGFα可能參與大鼠急性胃黏膜損傷后的修復［3］。胃組織活檢可刺激人胃黏膜TGFα的表達，活檢后胃黏膜TGFα表達增加，以胃體、十二指腸球部最為明顯，阿司匹林可明顯抑制活檢后胃竇黏膜的愈合，這與胃竇黏膜TGFα的增加延遲有關，抑酸藥可明顯提高胃體、胃竇黏膜TGFα的水平，可能與抑酸藥阻止TGFα的降解有關［4］。在胃潰瘍邊緣區成熟的再生上皮細胞、壁細胞中，可檢測到有免疫活性的TGFα，胃黏膜頸粘液細胞則無TGFα表達，有學者研究發現，潰瘍邊緣黏膜TGFα的含量，在十二指腸潰瘍 (DU)愈合期及癜痕形成期高于潰瘍活動期，誘發大鼠胃潰瘍形成后，潰瘍區TGFα的表達量隨潰瘍面的愈合而不斷增加［5］。在潰瘍區的邊緣多數均有TGFα的過表達，DU患者給予7～10天抑酸劑 (雷尼替丁)或硫糖鋁治療后，潰瘍區周圍TGFα含量明顯增加，提示TGFα在潰瘍愈臺中起促進作用［4］。胃潰瘍愈合期上皮的再生，可分為3個區域，最接近潰瘍基底層的是再生的上皮區，緊鄰其為細胞增殖區，此區表達增殖細胞核心抗原(PCNA)，PCNA是細胞DNA合成不可缺少的因子，是反映細胞增殖的主要生物學指標，增殖區的頸粘液細胞表達TGFα；最表層為成熟的再生上皮區，表層上皮細胞和壁細胞表達TGFα。潰瘍邊緣再生的上皮產生的TGFα，以旁分泌方式作用于相鄰靶細胞表面的TGFα而發揮作用，其具體的分子作用機制可能通過激活受體細胞酪氨酸激酶和鳥氨酸脫氫酶，使細胞自身發生磷酸化，繼而激活細胞內信息傳導系統，產生生物效應參與胃黏膜損傷的修復過程［6］。此外TGFα對胃腸道黏膜具有明顯細胞的保護作用，用免疫組化檢驗顯示，適應性刺激胃組織，可明顯增加TGFα的表達水平，預先給予大鼠腹腔或靜脈注射外源性TGFα，則對試驗組的胃黏膜有明顯的抗損傷作用，并且低于抑制胃酸分泌劑量的TGFα對其黏膜仍有同樣的抗損傷作用，提示TGFα的細胞保護作用可能與抑制胃酸分泌無關，細胞保護作用與前列腺素、谷胱甘肽、鳥氨酸脫羧酶亦無明顯聯系，但與粘蛋白及糖蛋白水平增加有關［7］。

2.血管內皮生長因子

VEGF又稱血管通透性因子(vascular permeability factor，VPF)或促血管素，是Ferrara等于1989年首次從牛垂體濾泡星狀細胞的體外培養液中分離并純化出來的一種特異作用于血管內皮細胞，并能促進其有絲分裂的糖蛋白。VEGF能特異地作用于血管內皮細胞，促進血管生成，維持血管正常狀態和完整性，提高血管通透性。因此VEGF在組織修復，血管再生方面引起廣大研究者的極大關注。胃潰瘍愈合過程不僅需要黏膜缺失的填充，更需要黏膜下組織的重建。所以肉芽組織的生長和血管形成在潰瘍愈合中起著重要作用。許多生長因子參與了這一過程，VEGF可能為其中較重要的一種。目前，有關人胃潰瘍愈合過程中內源性VEGF變化的研究認為，VEGF可特異性地作用于血管內皮細胞上的酪氨酸激酶受體或激酶插入區受體，引起內皮細胞增殖、血管通透性提高等效應，從而在消化性潰瘍修復過程中發揮促進血管生成的作用，加速潰瘍面的愈合［8］。大量動物實驗證實，潰瘍愈合與身體其它部位外傷時組織修復過程相似，認為上皮的修復和肉芽組織生成和新生血管形成在潰瘍愈合中起關鍵作用。在人類其它組織潰瘍愈合過程中，觀察到潰瘍邊緣血流增加，且先有血流增加，然后才有潰瘍愈合。雖然 VEGF最先從腫瘤細胞中分離出來，但現已證實 VGEF不單在腫瘤血管生成，在其它病理和生理性的血管生成中都是必不可少的誘導因子［2］。VEGF在很多正常人和動物組織中表達，但一般表達水平低。一些代謝旺盛、血供豐富的組織中 VEGF表達常較高，如胎盤組織、子宮內膜等。由于生長發育和血管生成的需要，VEGF的表達往往呈較高水平。因胃潰瘍愈合過程需要微血管形成以輸送氧和營養物質，推測VEGF在胃潰瘍愈合中亦起重要作用。研究發現，內窺鏡下確診為患不同時期胃潰瘍的61例病人，其胃內 VEGF的合成在潰瘍急性期不斷增加，愈合期達到高峰，到瘢痕期又有所下降。同時伴有內皮細胞的增殖、血管的重建和黏膜細胞的再生［9］。乙醇誘導的胃黏膜損傷大鼠模型，其胃中VEGF濃度在急性損傷后6小時和3天內有2次高峰，用抗VEGF抗體阻斷內源性VEGF后，其胃黏膜損傷程度有加重現象，而給予外源重組VEGF者則可明顯減低胃黏膜損傷的嚴重程度，同樣在潰瘍邊緣局部注射編碼VEGF的cDNA后也可明顯促進新生血管的形成，加速潰瘍面愈合［10］。

3.堿性成纖維細胞因子

FGF是一種對創傷修復有重要調控作用的細胞因子。其參與調控組織修復的全過程，包括調控炎性反應、誘導毛細胞血管胚芽形成，促進上皮及肉芽組織生長，其主要通過促分裂效應發揮作用［11］：①通過受體介導。流式細胞儀檢測發現，成纖維細胞生長因子促進細胞增生的作用發生在與受體結合，促使細胞周期中的G0期與G1期細胞減少，S期加速；②通過限制性的酶解作用，在酶的作用下使與肝素結合的無活性的 FGF變成可溶性的、有活性的 FGF；③通過 FGF結構修飾而發揮作用。此外，成纖維細胞生長因子還具有非促分裂激素樣活性，可以趨化炎性細胞與組織修復細胞向創面聚集，發揮抗感染作用和產生生長因子釋放的級聯效應，由于胃潰瘍是穿透黏膜肌層或其以下的壞死病灶，而其愈合過程包括壞死物的清除、基底部長出肉芽組織，進而形成纖維組織和瘢痕組織及血管的生成，上皮重構等過程［12］。潰瘍愈合在形態、發生、衍化和分期上與皮膚傷口愈合相似，FGF存在于哺乳動物和人體中一種正常的微量物質，根據其等電點的不同可分為酸性(aFGF)和堿性(bFGF)兩類［13］。利用外源性bFGF治療消化性潰瘍，能促進潰瘍面的愈合［14］。研究顯示重組人堿性纖維母細胞生長因子(rhbFGF)對幽門結扎型、水浸束縛應激型、利血平及醋酸誘導型胃潰瘍均有加速愈合作用［15］，有人發現，bFGF的一種對酸穩定的突變蛋白bFGFCS23不僅可以顯著增加潰瘍底部微血管的密度和增殖細胞核抗原（PCNA）mRNA及膠原 mRNA的表達，還可以促進潰瘍愈合后期胃黏膜本身bFGF mRNA的表達，起到了正反饋的調節作用，bFGF還可以通過促進自主神經纖維再生來加速潰瘍愈合［14，15］。給予胃潰瘍大鼠使用bFGFCS23后，利用單克隆抗體檢測再生神經的標記物，生長相關蛋白GAP43和突觸體素，二者的免疫活性與對照組比較均得到顯著增強［16］。 

綜上所述，在消化性潰瘍的愈合過程中有多種細胞因子通過不同的途徑發揮其生物學作用，且部分抗潰瘍藥正是通過細胞因子的介導而提高潰瘍愈合質量，減少潰瘍復發。潰瘍愈合延遲及潰瘍愈合質量不好可能與一些細胞因子及其受體表達減弱或缺乏有關。因此，細胞因子可能成為抗消化性潰瘍藥物開發的新靶點。

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(收稿日期：208-02-25 修回日期：2008-04-08)

(編輯：梁明佩)