運動—雌激素—骨代謝關系的研究進展

摘要：運動負荷、雌激素水平及骨代謝的相互關系已經成為最新的研究熱點之一。運用文獻資料法，就目前雌激素與骨代謝的關系、運動負荷對骨量的影響、運動負荷影響下雌激素與骨代謝的關系3個方面進行綜述討論，并就未來研究方向予以展望。結果顯示，運動負荷和雌激素水平對骨代謝平衡的維持具有重要作用。雌激素發揮作用的途徑主要經位于成骨和破骨細胞上的雌激素受體介導，通過基因效應和非基因效應2種途徑實現，進而促進骨形成，抑制骨吸收，維持骨代謝平衡；合理適宜的運動可以增加骨量，并可以預防和改善絕經后骨質疏松。

關鍵詞：運動負荷；雌激素水平；雌激素受體；骨代謝

中圖分類號：G 804.2 文章編號：1009-783X(2008)05-0047-04 文獻標志碼：A

作者簡介：耿紅梅(1978～)，女，河南商丘人，在讀碩士研究生，研究

方向為運動生理病理學；鄭陸(1959)，女，江蘇清江人，博士，教授，研究方向為運動與內分泌；閻守扶(1956～)，男，山西太原人，教授，研究方向為運動生物化學。眾所周知，女性絕經后骨質疏松的發生與雌激素水平減少密切相關。長期大強度耐力訓練使女運動員雌激素分泌量下降，導致月經周期紊亂甚至閉經，嚴重者出現骨密度下降，甚至導致骨質疏松及應激性骨折；因此，有關運動、雌激素、骨代謝關系的研究成為近期研究的新熱點。

1 雌激素與骨代謝的關系

雌激素對骨代謝具有十分重要的調節作用。雌激素既能通過對降鈣素、甲狀旁腺激素的影響作用，發揮抑制骨鈣釋出的效應，又可通過對成骨細胞和破骨細胞上的雌激素受體，發揮對骨量的影響效應，成骨與破骨效應的平衡發生改變，進而表現為骨量的相應變化。

1.1 雌激素對成骨細胞的作用

成骨細胞的增殖與凋亡對維持骨代謝平衡起重要作用，雌激素對成骨細胞表現為抗凋亡作用。1988年Komm和Erikson在蛋白水平和mRNA水平分別證明了成骨細胞中雌激素受體的存在，揭示了雌激素是以骨為發揮作用的靶細胞。研究表明，雌激素對骨形成有促進作用，而骨形成是由成骨細胞完成的，成骨細胞是由骨髓中的多能干細胞，從成纖維細胞集落形成單位(CFU-F)分化而來。Bord等的研究表明，雌激素通過刺激成骨細胞表達骨保護素來對抗骨吸收。雌激素中的雌二醇可刺激胰島素樣生長因子(IGF-1)mRNA水平的升高，促進IGF-1分泌的增加。絕經后女性補充雌激素后，體內IGF-1水平升高，IGF-1是高效的骨形成促進劑，有助于維持骨量，防止骨質疏松的發生。雌激素對成骨細胞的促進作用還可通過調節甲狀旁腺素(PTH)、維生素D等的分泌和活化而發揮作用。小劑量的甲狀旁腺素能刺激成骨細胞促進骨形成，而大劑量的甲狀旁腺素則通過刺激破骨細胞促進骨吸收。隨著年齡的增加，甲狀旁腺素水平有所升高，降低腎臟對25-(OH)D₃的羥化能力，使1，25～(OH)：D₃生成減少，導致小腸吸收鈣的能力下降。雌激素通過使甲狀旁腺素維持在一個較低的水平，增加腸道對鈣的吸收，從而促進骨形成。

1.2 雌激素對破骨細胞的作用

1991年Oursler等在雞的破骨細胞及從人的巨噬細胞獲得的破骨細胞上發現了雌激素受體的存在，并同時證明雌激素與破骨細胞上的雌激素受體相互應答發揮抑制骨吸收的作用。1996年Mano等在兔的破骨細胞上用高純度的方法得到了雌激素受體。同時發現，雌激素對兔破骨細胞的作用是抑制蛋白水解酶的產生及抑制骨吸收。由此得出結論，雌激素由其受體介導，對骨代謝特別是破骨細胞的分化和功能產生影響。雌激素缺乏所導致的骨吸收亢奮主要是由于破骨細胞產生量及靜態破骨細胞激活量過多所致。上述研究表明，雌激素通過與破骨細胞上的雌激素受體結合，直接抑制破骨細胞的活性，降低其在骨表面進行袋狀骨吸收的能力。

1.3 雌激素受體與骨代謝的關系

動物實驗發現，無論雌性或雄性大鼠，當其雌激素受體(estrogen receptor，ER)基因被敲除后，大鼠骨密度(bonemineral density，BMD)均比正常鼠降低20％～25％，采用雌激素替代治療后并不能改善骨密度的下降。該結果提示，ER在骨質疏松發病中可能起到樞紐作用。不少學者認為，雌激素通過ER對成骨細胞的增殖、分化、對機械應變的適應性應答及其基質蛋白的合成有直接促進作用，而且成骨細胞上ER的表達與細胞周期的規律性變化是同步的；但也有一些研究認為雌激素對成骨細胞的調節不是其主要功能，雌激素通過ER直接誘導破骨細胞凋亡，抑制破骨細胞的骨吸收活性，并對其他組織細胞(特別是產生細胞因子的細胞)發揮作用。

有人用逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)分析的方法證明，成骨細胞上同時存在有ERa和ERβ受體，提示ER對骨有直接作用。ERβ在成骨細胞中的表達高于ERa，因此雌激素對骨形成的作用似乎主要是由ERβ調控的。SHevde等研究表明，雌激素可以通過受體結合途徑直接抑制破骨細胞前體的形成，從而抑制破骨細胞的活性。Lindberg等和Sims等發現ERa基因敲除(ERKOa)小鼠和ER8基因敲除(ERKOβ)小鼠仍保持著較高的松質骨骨密度，而雙基因敲除(DERKO)小鼠的松質骨骨密度明顯減少，似乎說明ERa和ERβ在骨保護效應中可能存在相互競爭又相互補充的關系。

1.4 雌激素對骨的調節作用機制

研究證實，雌激素通過基因效應和非基因效應對骨代謝進行調節。雌激素對骨代謝調節的基因效應：1)雌激素反應元件(estrogen response element，ERE)機理。激活的ER直接與靶基因調節區上的ERE位點相結合，增強或抑制基因的轉錄活性。2)細胞因子啟動子機理。激活的ER和其他轉錄因子相結合，調節轉錄因子與細胞因子調節位點的結合，從而影響這些基因的轉錄活性。Shevde等研究表明，雌激素可下調破骨細胞前體，抑制部分基因轉錄。這些研究均證明雌激素對骨代謝的調節作用機制是以基因效應實現的。

另有研究證實，雌激素對骨代謝的調節機制以非基因效應經下述2種方式來實現：1)電閘門控制的Ca⁺⁺通道。雌激素作用于胞膜Ca⁺⁺通道，而Ca⁺⁺作為第2信使引起進一步的細胞效應。2)膜性雌激素結合位點。雌激素的漿膜結合位點將雌激素的信號傳遞給膜內G蛋白，產生兩個胞內第2信使肌醇1，4，5三磷酸(IP3)和二硝基甘油(DAG)。IP3作用于內質網上特異性受體，產生細胞效應。G蛋白也可使腺苷酸環化酶(AC)活性升高，引起與IP3相似的細胞效應。Fiorelli等用不能穿透胞膜的17β-E2的實驗證實，雌激素可通過膜結合位點引起胞內一些因子的水平上升。Somjen等的研究也表明，應用Ca⁺⁺通道阻斷劑及G蛋白阻斷劑可分別消除雌激素引起的Ca⁺⁺水平上升的平臺期和高峰期。這不僅說明雌激素的非基因效應的存在，而且證實雌激素可通過上述2種方式發揮效應。

2 運動負荷對骨量的影響

人體骨骼是一種代謝很活躍的組織，骨代謝狀況在不同的生理和病理條件下有著不同的變化特征，骨代謝的變化將會導致骨量的改變。Bass等對青春期前和退役后的女子體操運動員的比較性研究表明，青春期前的運動可提高骨密度并可維持到成年。Bradney等在1998年的一項研究中提出：適當的可接受的運動量在青春期可通過增加骨皮質厚度來增加骨密度。這些研究充分說明，在青春發育期合理地參加體育鍛煉和適宜的負重運動，對提高峰值骨量有積極的作用，而峰值骨量的充分蓄積將是人體受益一生的財富。

合理的運動可以預防和改善絕經后骨質疏松，李爽等通過動物實驗發現，運動對去勢后大鼠絕經后骨質疏松有一定的干預作用。鐘衛權報道，中等負荷的游泳訓練與注射雌激素具有同等效應，可以改善去卵巢大鼠的骨代謝狀況，提高骨形成，抑制骨吸收，緩解骨質疏松癥狀。徐麗等的研究發現，多年參加體育鍛煉的老年男性，骨密度和骨礦物含量明顯高于不運動的對照組。由此可見，適度的體育鍛煉不但增加了肌肉的彈性和力量，而且肌肉牽拉刺激骨骼使骨量保持較高水平，延緩了骨量的丟失。

不同的運動方式對身體所施加的機械負荷不同，對骨代謝的影響也不同。一般認為，經常規律性的運動，特別是抗阻練習和沖擊性運動方式，非常有助于骨量和骨密度的提高。Fuchs等的研究表明，少年時期進行適宜高度的跳躍運動能增加股骨和腰椎的骨密度。Morel等的研究發現：劃艇、游泳運動員的全身骨密度和下肢骨密度較低，而橄欖球、足球、拳擊運動愛好者的全身骨密度以及下肢骨密度較高；足球、田徑運動員的下肢骨密度占全身百分比較高，從事健美、拳擊、攀巖和游泳的人則是上肢骨密度比率大，橄欖球運動員的脊柱骨密度比率較大。趙杰修等的研究發現，短跑和武術運動員的骨密度與對照組相比有較高顯著性。這些結果表明，不同運動方式所致肌肉張力的差異、重力對骨骼應力作用的差異，造成對人體骨代謝刺激強度的差異，進而出現不同項目、不同部位骨密度的差異。

據報道，運動方式和持續時間相同的情況下，運動強度不同對骨密度的影響有很大差異。只有運動強度達到某一特定閾值。才能引起骨量的變化。Hatori等觀察了不同運動強度對絕經女性骨質的影響，發現30 min/d、3次/周、持續28周高于無氧閾值強度的運動可顯著增加骨密度，而同樣方案、低于這一強度的運動對骨密度則無明顯影響。章曉霜等的動物實驗證實，對去卵巢大鼠施加運動干預療法，中等強度運動組骨量有所增加，安靜組和大強度運動組骨量下降。王人為等的研究也表明，中長期大強度運動會導致大鼠骨密度的下降。Bourrin以5月齡雄性大鼠進行大強度跑臺運動(80％VO₂max)11周大鼠造成骨丟失，研究顯示這種骨丟失機理可能是成骨細胞活性降低所致。也有研究認為，行走、慢跑等有氧運動，由于持續作用時間長，對骨密度的影響亦較為顯著。一般認為，以40％～80％VO₂max的低中強度運動能使骨量增加，如運動強度超過80％VO₂max，反而使骨量減少；但也有報道認為，高強度的運動可使骨量增加效果更明顯。可見，運動健骨的適宜負荷量、適宜方式等重要環節是未來研究中急需解決的關鍵。

3 運動負荷影響下雌激素對骨代謝的作用

研究證明，運動引起的女運動員骨密度的變化與運動訓練造成性激素的改變密切相關，尤其與雌激素變化的關系最為密切。運動對性激素的影響與運動強度、持續時間以及運動項目有關。Cuyton發現受試婦女在健身跑5 min后，雌激素分泌增多，而另一組婦女，踏功率自行車45 min后血睪酮和雌二醇都明顯升高，這從一個側面驗證了健身運動防治絕經期婦女骨質疏松的可能機制之一是促使雌激素水平的增加而實現的。另有研究報道，去卵巢大鼠單純補充雌激素和單純(中等強度)運動，并不能預防或改善其骨量的丟失，而運動加雌激素補充則能使大鼠骨量維持在基礎對照組水平，有效地預防了骨量的丟失，因此，雌激素和運動對骨量的影響似乎具有良好的協同效應。而另一項研究表明，運動和雌激素替代療法對絕經后婦女椎骨骨量的增加有疊加作用或協同作用，對整體骨量的增加有協同作用。同樣，動物研究結果部分報道表現為疊加作用，部分為協同作用。由此可見，運動和雌激素對骨量作用的確切機制是疊加和(或)協同仍屬未知。

4 展望

盡管目前有關運動—雌激素—骨代謝關系的研究取得了很多成果，但仍存在諸多空白點。例如，運動可以有效地維持人體的骨量或提高人體的骨密度，對延緩和預防骨質疏松癥的發生和發展具有一定的作用。至于運動時采用何種運動項目、運動強度、頻率和持續時間，以及不同的年齡段應采取何種運動方式，有待于進行深入地研究；運動和雌激素對骨密度的影響是疊加還是協同作用，目前還沒有定論。這些問題均有待后續的研究予以解答。