ＴＮＦ－α對(duì)骨骼肌蛋白降解的影響及其鍛煉效應(yīng)的研究進(jìn)展

摘要：腫瘤壞死因子-α是一種多生物效應(yīng)的細(xì)胞因子，參與因年齡增長(zhǎng)或者某些慢性疾病(例如惡性腫瘤、艾滋病、慢性心力衰竭等)伴有的骨骼肌蛋白降解導(dǎo)致肌力下降的過(guò)程，而長(zhǎng)期體育鍛煉能起到維持和增強(qiáng)肌力的作用。采用文獻(xiàn)資料綜述法，對(duì)1975～2006年以來(lái)腫瘤壞死因子-α、骨骼肌蛋白降解和體育鍛煉三者關(guān)系的相關(guān)文獻(xiàn)展開綜述，概括腫瘤壞死因子－α通過(guò)直接或者間接機(jī)制引起骨骼肌蛋白降解和長(zhǎng)時(shí)間力竭運(yùn)動(dòng)可引起血漿腫瘤壞死因子－α的濃度提高，并且在此基礎(chǔ)上，分析探討體育鍛煉減弱腫瘤壞死因子－α引起骨骼肌蛋白降解的作用機(jī)制，認(rèn)為有規(guī)律的體育鍛煉能抑制腫瘤壞死因子－α在骨骼肌的表達(dá)，因而體育鍛煉能減弱因年齡增長(zhǎng)或者某些慢性疾病引起的肌力下降。

關(guān)鍵詞：腫瘤壞死因子-α；體育鍛煉；骨骼??；慢性病

中圖分類號(hào)：G 804.5 文章編號(hào)：1009-783X(2008)05-0063-03 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

作者簡(jiǎn)介：李勇俊(1982～)，男，廣州人，碩士，研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)生物化學(xué)和運(yùn)動(dòng)環(huán)境；翁錫全(1965～)，男，廣東潮州人，碩士，教授，研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)生物化學(xué)與運(yùn)動(dòng)環(huán)境；林文弢(1957～)，男，廣東惠來(lái)人，教授，研究方向?yàn)檫\(yùn)動(dòng)生物化學(xué)。

1975年Carswell在動(dòng)物體內(nèi)注射內(nèi)毒素時(shí)，發(fā)現(xiàn)在血清中有一種能使腫瘤壞死出血的物質(zhì)，稱其為腫瘤壞死因子(腫瘤壞死因子，TNF)。腫瘤壞死因子是一個(gè)分子家族，其成員具有類似的生物學(xué)特征和不同程度的結(jié)構(gòu)相似性。1985年Shalaby把巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF命名為腫瘤壞死因子-α，把T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴毒素命名為腫瘤壞死因子-α。腫瘤壞死因子-α作為多生物效應(yīng)細(xì)胞因子，參與了人體多種生理、病理調(diào)節(jié)過(guò)程。研究表明，腫瘤壞死因子-α不僅具有抗腫瘤作用，而且與機(jī)體發(fā)熱、炎癥、休克有密切關(guān)系。腫瘤壞死因子-α與因年老或某些慢性疾病，如惡性腫瘤、艾滋病、慢性心力衰竭等引起的骨骼肌蛋白降解有關(guān)，但體育鍛煉能抑制腫瘤壞死因子-α在骨骼肌肉的表達(dá)，因而從機(jī)制上解釋了體育鍛煉對(duì)慢性疾病的防治及增強(qiáng)肌力的功能。本文分析腫瘤壞死因子-α與骨骼肌蛋白降解的關(guān)系，探討體育鍛煉減弱腫瘤壞死因子-α引起骨骼肌蛋白降解的作用機(jī)制，為老年人體育鍛煉和某些慢性病患者肌力康復(fù)提供理論依據(jù)。

1 腫瘤壞死因子-α與骨骼肌蛋白降解

1.1 腫瘤壞死因子-α的產(chǎn)生和受體

腫瘤壞死因子-α主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，并且許多有核細(xì)胞也能產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α，在適當(dāng)刺激下能產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α的細(xì)胞為T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等。細(xì)菌，病毒和各種細(xì)胞因子(包括腫瘤壞死因子-α本身、白細(xì)胞介素-1、干擾素-r、白細(xì)胞介素-2、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)-β和血小板活化因子)也能產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α。生長(zhǎng)因子β、白細(xì)胞介素-4、白細(xì)胞介素-10則能抑制腫瘤壞死因子-α的合成。

腫瘤壞死因子-α有2個(gè)單獨(dú)的受體TNFR I和TNFRⅡ，它們廣泛分布于不同組織中，能被許多細(xì)胞表達(dá)，但TNF-RI的表達(dá)更普遍。許多細(xì)胞因子能調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子-α受體的表達(dá)水平，如干擾素一7能上調(diào)腫瘤壞死因子-α受體，而腫瘤壞死因子-α本身、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6則能下調(diào)腫瘤壞死因子-α受體。

1.2 腫瘤壞死因子-α與骨骼肌蛋白降解

在某些慢性病中，如充血性慢性心力衰竭、惡性腫瘤和艾滋病等常出現(xiàn)骨骼肌蛋白的消耗和負(fù)氮平衡，骨骼肌蛋白降解、肌蛋白含量下降將引起肌肉疲勞和機(jī)體活動(dòng)能力受限，作為引起炎癥反應(yīng)之一的腫瘤壞死因子-α參與了某些慢性病的病理過(guò)程，而且體內(nèi)腫瘤壞死因子-α水平顯著上升將引起肌力下降。McMurray等研究了慢性心力衰竭、腫瘤壞死因子-α與體質(zhì)下降的關(guān)系，指出慢性心力衰竭患者體內(nèi)腫瘤壞死因子-α水平上升且伴有體重和體質(zhì)的下降。Tessitore等報(bào)道了在實(shí)驗(yàn)鼠體內(nèi)培植腫瘤發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α上升且有骨骼肌蛋白降解。Nakashima等報(bào)道了前列腺癌患者，血清腫瘤壞死因子-α的水平顯著上升，惡性腫瘤能刺激巨噬細(xì)胞的活動(dòng)使血清腫瘤壞死因子-α的水平上升，腫瘤壞死因子-α水平較高則會(huì)引起與惡性腫瘤相關(guān)的體質(zhì)和肌力下降。Abad等報(bào)道了艾滋病病人血清腫瘤壞死因子-α較正常對(duì)照組高，說(shuō)明腫瘤壞死因子-α與艾滋病引起的體質(zhì)和肌力下降密切相關(guān)，隨著年齡增長(zhǎng)，骨骼肌蛋白含量和肌肉力量下降。Marjolein等做了關(guān)于細(xì)胞因子與年齡增長(zhǎng)關(guān)系的調(diào)查，指出老年人肌肉的大小、膝關(guān)節(jié)和手緊握力量都較小，并且血清中有較高的腫瘤壞死因子-α濃度，平均約大于等于3.20 pg/mL，這說(shuō)明了腫瘤壞死因子-α與因年齡增長(zhǎng)引起的肌肉力量下降密切相關(guān)。

在眾多細(xì)胞因子中，腫瘤壞死因子-α對(duì)骨骼肌蛋白降解影響的研究最引人關(guān)注，常被認(rèn)為引起病人的肌力下降和負(fù)氮平衡。目前，腫瘤壞死因子-α與骨骼肌蛋白降解的關(guān)系存有多種解釋，主要?dú)w納為間接作用機(jī)制和直接作用機(jī)制。

腫瘤壞死因子-α通過(guò)以下3方面的間接作用引起骨骼肌蛋白降解。1)改變體循環(huán)的激素水平。Tessitore等報(bào)道了腫瘤壞死因子-α能改變體循環(huán)中調(diào)節(jié)肌肉生長(zhǎng)的激素水平，如胰高血糖素、甲狀腺素、兒茶酚胺、胰島素。Mealy等報(bào)道了給wistar大鼠注射腫瘤壞死因子-α后，其腎上腺的重量隨之增加，并且血清腎上腺皮質(zhì)也隨之而增加。2)促進(jìn)具有分解作用的細(xì)胞因子的產(chǎn)生。Dayer等報(bào)道了腫瘤壞死因子-α能通過(guò)刺激膠原細(xì)胞和成纖細(xì)胞，使具有分解作用的前列腺素E2增加。3)降低食欲。Michie等報(bào)道了給實(shí)驗(yàn)鼠注射腫瘤壞死因子-α后，其食欲下降了，原因可能是腫瘤壞死因子-α損害了下丘腦的食欲中樞。

腫瘤壞死因子-α能降低粗肌絲的含量，直接引起骨骼肌蛋白降解。Garcia-Martinez等對(duì)TNF-α/NF-B激活泛素蛋白酶途徑做了多次的研究，指出患有腫瘤和敗血病實(shí)驗(yàn)鼠的骨骼肌肌肉中，泛素系統(tǒng)的基因表達(dá)水平增加，并且注射腫瘤壞死因子-α能上調(diào)實(shí)驗(yàn)鼠骨骼肌肉中泛素系統(tǒng)的基因表達(dá)。因此筆者認(rèn)為，腫瘤壞死因子-α直接引起骨骼肌蛋白降解的機(jī)制是TNF-α能上調(diào)具有水解蛋白質(zhì)作用泛素系統(tǒng)的基因表達(dá)，但其機(jī)制仍不清楚。Yi-Ping Li等則報(bào)道了UbcH2基因的上調(diào)是TNF/NF-B誘導(dǎo)泛素合成的機(jī)制。

目前有很多關(guān)于自由基與骨骼肌蛋白降解關(guān)系的研究。有報(bào)道指出，腫瘤壞死因子-α能使細(xì)胞的氧自由基生成增多，線粒體的氧自由基參與了在TNF/NF-B信號(hào)系統(tǒng)誘導(dǎo)骨骼肌蛋白降解的過(guò)程，而抗氧化酶則能對(duì)抗機(jī)體內(nèi)腫瘤壞死因子-α水平的升高。

2 運(yùn)動(dòng)與腫瘤壞死因子-α變化

2.1 長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)與腫瘤壞死因子-α變化

運(yùn)動(dòng)引起細(xì)胞因子變化的研究已有20多年的歷史，而且對(duì)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)之一的腫瘤壞死因子-α在運(yùn)動(dòng)領(lǐng)域也已有大量的研究。Dyfaux等檢測(cè)了8名青年運(yùn)動(dòng)員在完成2.5 h長(zhǎng)跑后，血清中腫瘤壞死因子-α水平的變化，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)結(jié)束后數(shù)小時(shí)，血清中腫瘤壞死因子-α的水平有顯著的提高。Espersen等對(duì)11名高水平長(zhǎng)跑選手完成5 km跑后外周血液中腫瘤壞死因子-α的檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，血漿中腫瘤壞死因子-α的水平在運(yùn)動(dòng)后2 h顯著增加。20世紀(jì)90年代后期，有越來(lái)越多關(guān)于長(zhǎng)時(shí)間力竭運(yùn)動(dòng)對(duì)腫瘤壞死因子-α影響的報(bào)告。Ostrcnvski等報(bào)道受試者在進(jìn)行馬拉松跑后腫瘤壞死因子-α增加2倍。接著，該學(xué)者于第2年報(bào)道了在強(qiáng)度遞增的腳踏車運(yùn)動(dòng)2.5 h后血漿腫瘤壞死因子-α很快就增加了2.5倍。Brenner等在研究不同形式的運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的影響中報(bào)道，當(dāng)受試者完成2 h，60％最大攝氧量的踏車運(yùn)動(dòng)后，血漿腫瘤壞死因子-α增加，且運(yùn)動(dòng)后72 h達(dá)到高峰。Moldoveanu等觀察到3 h，60％～65％最大吸氧量的耐力運(yùn)動(dòng)后(包括兜圈走和斜坡走)，血漿腫瘤壞死因子-α增加了90％，但是以90％最大吸氧量運(yùn)動(dòng)5 min或至力竭的常規(guī)訓(xùn)練時(shí)，血漿腫瘤壞死因子-α卻沒(méi)有明顯的變化。綜上所述，長(zhǎng)時(shí)間力竭運(yùn)動(dòng)可引起血漿腫瘤壞死因子-α的濃度提高，目前有文獻(xiàn)認(rèn)為長(zhǎng)時(shí)間力竭運(yùn)動(dòng)血漿腫瘤壞死因子-α濃度升高的機(jī)制可能是運(yùn)動(dòng)引起內(nèi)毒素產(chǎn)生，內(nèi)毒素經(jīng)腸黏膜進(jìn)入循環(huán)引起一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素。

2.2 體育鍛煉減弱腫瘤壞死因子-α引起骨骼肌蛋白降解的作用

年齡增長(zhǎng)和某些慢性疾病能引起肌力下降，例如惡性腫瘤常常使患者機(jī)體重量大幅下降，造成軀體極其瘦弱。資料顯示，有1/3癌癥患者的死亡是由身體的極度瘦弱造成的。腫瘤壞死因子-α參與了年老或某些慢性病引起骨骼肌蛋白降解和肌力下降的過(guò)程，而長(zhǎng)期體育鍛煉能提高機(jī)體蛋白質(zhì)的利用率，有助于肌力恢復(fù)的功能，并且抗阻性體育鍛煉能減弱骨骼肌蛋白降解，使肌肉力量增加。那么，體育鍛煉對(duì)肌肉中腫瘤壞死因子-α影響如何呢?這種影響在體育鍛煉減弱骨骼肌蛋白降解失作用中是否起著機(jī)制性作用呢?

John等對(duì)患慢性冠狀動(dòng)脈阻塞的實(shí)驗(yàn)豬做了研究，發(fā)現(xiàn)在踏車上進(jìn)行了12周鍛煉后，其前肢肌肉腫瘤壞死因子-α表達(dá)和氧化應(yīng)激均下降。Gielen等報(bào)道，患慢性心力衰竭的病人(20名，年齡為54歲左右)經(jīng)過(guò)6個(gè)月有規(guī)律的體育鍛煉后，骨骼肌中炎癥因子的基因表達(dá)下降，其中包括腫瘤壞死因子-amRNA的表達(dá)下降。有規(guī)律的體育鍛煉能減少骨骼肌炎癥因子的基因表達(dá)與骨骼肌誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶的減少有關(guān)。Jeffery等檢測(cè)了老年人抗阻性鍛煉后，骨骼肌中腫瘤壞死因子-α的變化。在他們的實(shí)驗(yàn)中，受試者(平均年齡為75歲)在抗阻性器上運(yùn)動(dòng)，經(jīng)過(guò)為期3個(gè)月每周3次抗阻運(yùn)動(dòng)后。發(fā)現(xiàn)骨骼肌中腫瘤壞死因子-α的表達(dá)水平下降了。Joanna推斷抗阻性體育鍛煉對(duì)腫瘤壞死因子一a影響的機(jī)制，他認(rèn)為通過(guò)抗阻鍛煉，瘦體重增加使骨骼肌抗炎因子的表達(dá)增加，并且身體脂肪質(zhì)量的減少，也終導(dǎo)致脂肪組織分泌的腫瘤壞死因子-α數(shù)量減少。體內(nèi)腫瘤壞死因子-α的增加與骨骼肌蛋白降解和肌力下降有關(guān)，而體育鍛煉能抑制肌肉中腫瘤壞死因子-α水平上升或基因表達(dá)；因此，筆者認(rèn)為，體育鍛煉對(duì)肌肉中腫瘤壞死因子一a的負(fù)效應(yīng)作用是體育鍛煉減弱因年老或某些慢性病引起肌力下降的機(jī)制之一。

3 小結(jié)

有關(guān)腫瘤壞死因子-α與因年老或某些疾病引起骨骼肌蛋白降解的關(guān)系和運(yùn)動(dòng)與腫瘤壞死因子-α關(guān)系的研究顯示：腫瘤壞死因子-α作為多效應(yīng)細(xì)胞因子能通過(guò)直接或間接途徑引起骨骼肌蛋白降解，且目前有限的相關(guān)研究均認(rèn)為體育鍛煉能減弱腫瘤壞死因子-α對(duì)肌肉的負(fù)效應(yīng)作用；但該方面的研究數(shù)量還很少并且不夠深入；因此，今后應(yīng)加強(qiáng)該方面的研究，以便為老年人或某些慢性病患者肌力的康復(fù)提供有力可靠的理論觀點(diǎn)。