抑郁癥的心理神經免疫學研究：細胞因子的作用

摘要 免疫系統在一些心理精神障礙中具有重要作用，抑郁癥可看作是一種心理神經免疫紊亂性疾病。生理應激和心理應激能激活免疫系統，導致細胞因子的產生，從而影響中樞神經系統的多個方面，包括神經遞質代謝、神經內分泌功能、神經可塑性以及與行為改變有關的信息過程。細胞因子不僅由免疫活性細胞分泌，也能被神經膠質細胞和神經細胞合成和分泌，它在抑郁癥中的作用可能會在揭示抑郁障礙機制上有新突破，并可能作為今后藥物治療的靶點進入臨床領域。

關鍵詞 心理神經免疫學，抑郁性障礙，細胞因子。

分類號 B845

抑郁癥是目前危害人類健康和情感性行為的主要疾病，其發病率正迅速攀升，WHO預測，到2020年抑郁癥將在疾病的總負擔中排名第二。在中國，有超過2600萬的人患有抑郁癥，約10％～15％的抑郁癥患者死于自殺。對抑郁癥的病因和機制的探討是治療和預防抑郁障礙的必要途徑。以往的研究多集中于對神經系統改變的研究，而從心理神經免疫學的角度來看，慢性應激是抑郁癥產生的重要原因。各種應激能導致免疫激活，而腦不再是免疫豁免器官，神經和免疫之間存在雙向交流通路，從而提出了一個問題：即免疫系統除了在正常發生的腦一免疫的交互作用中具有一定作用，是否也在行為障礙的神經病理過程中具有一定作用?越來越多的研究表明免疫系統確實在一些心理精神障礙中具有作用，抑郁癥可被看作是一種心理神經免疫紊亂性疾病。早年的研究發現抑郁癥患者的細胞免疫功能和免疫細胞數目出現改變，主要包括有絲分裂原刺激的淋巴細胞增生反應降低、白細胞數目增加、自然殺傷細胞的數目和活性以及淋巴細胞亞群數目的改變。而近年來的研究則強調了抑郁癥患者的免疫激活，即免疫激活產生的細胞因子能影響中樞神經系統的多個方面，包括神經遞質代謝、神經內分泌功能、神經可塑性以及與抑郁性行為改變有關的信息過程。抑郁癥的細胞因子模型已從心理應激、軀體應激、免疫干預等方面進行論證(圖1)。細胞因子在抑郁癥中的作用可視為近20年來心理神經免疫學上最令人興奮的新進展，并可能作為今后藥物治療的靶點進入臨床領域。

1 細胞因子概述

1.1 外周細胞因子的產生

細胞因子是由免疫活性細胞分泌的具有調節免疫應答生物活性的信號分子。它包括白介素(interleukin，IL)、干擾素(interferon，IFN)和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)等幾類，根據在炎癥反應中的不同作用又可分為炎性細胞因子和抗炎性細胞因子。炎性細胞因子直接和間接參與炎性過程，如：IL-1，IL-6，IFN-7和ZNF-α。而抗炎性細胞因子通過抵抗細胞激活和炎性調節子的產生抵抗免疫應答，包括：IL-4，IL-10，IL-13等。炎性細胞因子中的TNF，IL-1，IL-6和趨化性細胞因子又被稱為前炎性細胞因子，是啟動炎癥反應的關鍵細胞因子，可以由脂多糖(lipopoIysacchafide，LPS)誘導。

外周細胞因子生成的數量主要依賴免疫激活的狀態。在急慢性細菌感染和組織損傷等病理情況下，免疫系統被激活，單核一巨噬細胞活動增加，前炎性細胞因子，如IL-1，IL-6和TNF-α產生和釋放增加。在病毒感染的情況下，激活的T細胞分泌TNFs起主要作用。軀體應激(如感染，慢性炎癥和組織損傷)和心理應激如恐懼、慢性溫和應激都可以影響前炎性細胞因子的產生，能夠導致大鼠外周血液中IL-1，IL-6等升高。

1.2 外周細胞因子的腦內信號傳導

多數細胞因子是相對較大的親水性分子，因而外周產生的細胞因子一般不太容易通過血腦屏障，但是它們可以通過慢通道(體液直接通路)和快通道(神經間接通路)將信號傳到中樞神經系統，與中樞自身產生的細胞因子一起影響中樞神經系統功能，發揮細胞因子的中樞效應。

慢通道：血液中的細胞因子可從血腦屏障的某些缺失位點如脈絡從、室周器官和中隔等處進入腦實質內。在病理狀態下細胞因子本身能夠損壞血腦屏障的完整性，導致各種炎性細胞和細胞因子進入腦內。除了被動擴散，血液中的細胞因子進入腦內的另一種可能機制是由特定的載體蛋白將細胞因子主動轉運到腦內。已經發現IL-1α，IL-1β，IL-6和TNF-α的轉運機制，進入腦實質的外周細胞因子與腦內各種細胞表面的細胞因子受體結合發揮作用。另外，血液內的細胞因子也可以與血管內皮細胞的受體結合，導致第二信使一氧化氮和前列腺素激活，將細胞因子信號傳入中樞神經系統。

快通道：細胞因子激活迷走神經，經其傳入孤束核，將信號傳入大腦。盡管在迷走神經末梢未找到細胞因子受體，但在其周圍的副神經節上發現密集的IL-1結合位點，這些副神經節與迷走神經纖維有突觸聯系，推測副神經節可能在接受細胞因子作用后激活迷走神經。研究表明外周注射LPS可以激活腦內迷走神經的初級投射區孤束核、二級投射區臂旁核、下丘腦室旁核、視上核、杏仁核中部、和終紋床核，而隔膜下切除迷走神經可削弱這些腦區的即刻早基因的表達。直接刺激迷走神經末端持續2小時后，迷走神經的傳入沖動導致下丘腦和海馬區域IL-1β和IL-1β mRNA的表達增強。這說明單獨刺激傳入迷走神經可以誘導大腦IL-1β的產生，迷走神經在感染和炎癥期間對傳達外周信號到達大腦起了重要的作用。

1.3 腦內細胞因子的產生及作用

除了外周細胞因子通過上述各種通道對大腦產生信號作用之外，目前發現在大腦內也存在各種細胞因子。在各種應激和損傷的情況下，中樞神經系統的星形膠質細胞和小膠質細胞也能產生細胞因子及其受體，包括IL-1，IL-6，TNF-α和IFN-γ等。Borsody等運用IL-1受體拮抗劑腦內注射的方法，有力地證明了細胞因子的腦內作用。Craft等發現小鼠實驗性腦梗塞后出現的快感喪失等抑郁癥狀可被IL-1受體拮抗劑治療恢復，證明小鼠腦梗塞后出現的抑郁是由IL-1的腦內作用所到。

腦內小膠質細胞與外周巨噬細胞在胚胎發生上都起源于骨髓，在功能上也十分相似。小膠質細胞可能是前炎性細胞因子在中樞的主要的貯藏所。在對各種應激和傷害性刺激的反應中，小膠質細胞釋放的細胞因子可能參與有關疾病的認知和情感過程。

2 細胞因子與抑郁障礙的關系

2.1 抑郁癥細胞因子假說的提出

第一篇關于細胞因子誘導病態行為的報告是由Aubert等人于1995年在Brain，Behavior，and Immunity雜志上發表的。Yinniya是第一個將病態行為與抑郁進行類比的生理心理學家，他用實驗證明了那些被細胞因子作用過的大鼠，對糖精水的獎勵不再感興趣；而其中一些可通過慢性給予抗抑郁藥物進行預防。這樣，細胞因子誘導的病態行為的概念漸漸融合到精神健康領域，病態行為開始被表述為抑郁行為。Maes是第一個提出抑郁病人的免疫狀態與急性病反應相似的心理學家，并且倡導了“抑郁癥的巨噬細胞理論”。根據這一理論，在急性病反應中前炎性細胞因子作用于大腦，引起抑郁。1999年Maes又提出了“抑郁癥的炎性應答系統模型”(inflammatory response model of depression)，認為抑郁癥與炎性應答系統的激活有關，是一種心理神經免疫紊亂性疾病，外周免疫激活通過釋放前炎性細胞因子導致與抑郁癥相關的各種行為、神經內分泌和神經生化改變。這種假說也被表述為“抑郁癥的細胞因子假說”。此后該假說被研究者們從多方面反復論證。

2.2 細胞因子與抑郁癥關聯的動物研究

脂多糖(LPS)能有效地刺激前炎性細胞因子(IL-1、IL-6、ZNFα及IFNT)的產生和分泌，LPS免疫激活模型是重要的動物研究模型。給大鼠施用LPS可減少大鼠獲取糖精溶液的頻率，反映快感喪失，這是抑郁的基本癥狀。IL-1和LPS也引起動物體溫升高、活動減少、食欲減退、痛覺過敏、探究環境的興趣下降、性驅力減弱等，類似人類抑郁癥的表現。實驗還發現，抗抑郁藥治療大鼠3～5周可阻止LPS對大鼠快感喪失的誘導作用。如Shen等使用NE選擇性再攝取抑制劑去甲丙咪嗪獲得這種效果：Yirmiya等使用5-HT選擇性再攝取抑制劑氟西汀也獲得了類似結果。Castanon等的研究提示抗抑郁藥可影響LPS對IL-1生成的誘導。近來潘玉琴等發現LPS免疫激活的細胞因子能夠導致動物出現明顯的抑郁性行為，但行為的長時程效應有待進一步驗證。

為了排除病態行為是否由于注射前炎性細胞因子引起動物的患病不適癥狀而非抑郁的可能性，一些研究者使用細胞因子基因敲除或其受體基因敲除再回交繁殖技術，培育出細胞因子缺失或其基因缺失小鼠，發現細胞因子缺失或其受體缺失可產生抗抑郁作用。IL-6缺失小鼠在強迫游泳試驗和懸尾試驗中表現絕望減少、快感行為增多，說明IL-6缺失小鼠能夠抵抗應激的致抑郁作用。Simen等測評了TNF受體(TNFr)缺失的小鼠的抑郁樣行為，發現TNFr1和TNFr2的缺失導致小鼠在強迫游泳試驗中的抗抑郁樣的行為反應，TNFr2缺失的小鼠在糖水試驗中表現出快感反應，證實TNF即使在不引起患病不適癥狀的情況下也會誘發動物的抑郁樣癥狀。

2.3 細胞因子與抑郁癥關聯的臨床觀察

臨床發現，抑郁在免疫激活性疾病如多發性硬化、過敏性疾病、中風及風濕性關節炎這類非感染性慢性免疫激活性疾病中較為常見。有抑郁癥狀的癌癥病人的血漿IL-6濃度顯著高于無抑郁癥狀的癌癥病人及健康對照。其血漿中增高的細胞因子濃度與抑郁癥的特定癥狀有關聯：伴有顯著的疲勞的癌癥病人的炎性標記物的濃度增高。細胞因子濃度可預測晚年性抑郁癥狀。

重性抑郁癥存在明顯的免疫激活和細胞因子增高的現象。有人連續報道抑郁癥病人血漿中IL-1β、IL-6和IFNγ增加，重性抑郁癥病人腦脊液中IL-1β的增加與抑郁嚴重程度相關。重性抑郁癥病人前炎性細胞因子IL-1β等血清水平顯著增高，IL-10血清水平顯著降低，炎性與抗炎性細胞因子比率失衡。重性抑郁癥病人血漿IFN-γ/TGF-B1比率顯著高于對照組，抗抑郁治療后顯著下降。有人研究不同類型細胞因子平衡與急性期重性抑郁癥的臨床表現之間的關系，發現重性抑郁癥組血清TNFα水平顯著高于對照組，病人血清IL-1β水平及IL-1β/IL-10比率顯著高于無憂郁特征的病人。因而認為血清TNFα、IL-1β水平及IL-Iβ/IL-10比率在急性期重性抑郁癥中起重要作用。

2.4 細胞因子療法與抑郁癥

由于細胞因子具有抗病毒、抑制增殖、調節免疫的作用，現已被用于抗病毒、抗腫瘤、治療自身免疫性疾病等。臨床上常用IFN-α和IL-2來治療病毒感染(如慢性丙型肝炎、艾滋病)、癌癥、免疫相關疾病等。但是細胞因子除有益的治療作用外，往往會引起神經行為癥狀，這多見于細胞因子治療的1～3個月之后，表現為興趣減退、食欲下降、情緒低、易疲勞、精神運動性遲滯、焦慮不安等，這些癥狀常延續到細胞因子治療結束之后才消失，或需經抗抑郁治療之后才緩解。用IFN-α治療會引起IL-6等細胞因子血清水平升高且與抑郁和焦慮癥狀顯著相關，有將近50％的病人出現重性抑郁癥。在接受IL-2治療的病人中也有同樣比率的病人出現抑郁癥。

在細胞因子療法所致的抑郁癥病人中，有兩種行為綜合癥，一種是心境認知綜合癥，其特征是具有抑郁心境、焦慮、易激惹、記憶和注意障礙等典型抑郁癥狀，常常發生于接受IFN-α治療的第1到第3個月。另一種是植物神經綜合癥，其特征是具有疲勞、精神運動性遲緩、厭食癥狀及睡眠改變，大多數病人在IFN-α治療的兩周之內發生，且持續到治療的后期。在對抗抑郁藥的反應方面，心境認知綜合癥對選擇性5-HT抑制劑帕羅西汀的預處理有很好的效應，而植物神經綜合癥則對抗抑郁藥不敏感。這些資料提示，細胞因子對心境認知癥狀和植物神經癥狀等特定癥狀有不同影響。

3 細胞因子可能的中樞作用機制

研究認為細胞因子通過影響中樞神經系統的多個方面，包括神經遞質代謝、神經內分泌功能、神經可塑性等導致抑郁性行為。其可能的作用機制主要有：

3.1 細胞因子與腦5-羥色胺(5-hydroxytryptamin，5-HT)系統

5-HT系統功能低下被認為是抑郁癥發病的重要機制之一，而前炎性細胞因子在與抑郁障礙密切相關的腦區如下丘腦，海馬，杏仁核和前腦皮質的5-HT轉化中具有重要作用。有證據顯示，細胞因子可引起單胺遞質減少。Kamata等報告腦室內注射細胞因子降低大鼠額葉皮質5-HT含量，中腦和紋狀體內5-HT及其代謝產物5-HIAA都減少。

5-HT的合成在很大程度上依賴于其前體色胺酸(tryptophan，TRP)。研究發現，IL-1、IL-2、IL-6、IENs等細胞因子可激活吲哚胺2，3-雙加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)，該酶可分解TRP，降低TRP的血濃度，使合成5-HT的原料減少，導致腦內5-HT含量下降。有報道LPS注入小鼠體內24小時后腦內IDO活性增加兩倍，血漿TRP水平與IL-6和陽性急性期反應蛋白負相關，而與陰性急性期反應蛋白正相關。此外，細胞因子激活的IDO還可導致IDO介導的犬尿氨酸通路的代謝物產生增加，如：3-羥犬尿氨酸(3-hydroxy-kynurenine，30H-KYN)和喹啉酸，這兩者都是神經毒性物質，可以在多種精神紊亂性疾病包括焦慮癥和抑郁癥中觀察到。30H-KYN可能導致活性氧(reactive oxygen species，ROS)過量產生和單胺氧化酶(MAO)活性增加，導致5-HT的快速消耗，進一步加劇了突觸前可利用5-HT的降低而導致抑郁障礙。并且，ROS過量表達使突觸膜黏性改變而影響5-HT受體的功能和密度。

此外，細胞因子還可能通過改變突觸后5-HTIA及5-HT2A受體的數目或敏感性而影響5-HT轉運。通過作用于5-HT轉運體(5-HTT)影響5-HT再攝取。

3.2 細胞因子與下丘腦－垂體－腎上腺軸(hypothalamic-pimitary-adrenal axis，I-IPA)

細胞因子對HPA軸的激活可能是其引起抑郁癥的另一途徑。前炎性細胞因子不但能強效地激活HPA軸，而且阻礙皮質激素對HPA軸的負反饋，結果造成HPA軸持久的活動過度。Besedovsky等的動物實驗研究顯示IL-1可使小鼠和大鼠ACTH和皮質激素升高，他們認為有一個免疫調節性反饋環路存在，IL-1在其中充當傳入信號，而皮質激素則充當傳出信號。細胞因子也可損害HPA軸的負反饋。一些研究表明，細胞因子可阻礙皮質激素對HPA軸的負反饋。Yirmiya報告，外周給予LPS使地塞米松抑制大鼠腎上腺皮質激素分泌的效能下降，說明皮質激素負反饋作用的受損可能是由于細胞因子的中樞作用所致。

Pace等對細胞因子對糖皮質激素受體功能的作用進行了綜述，指出長期接觸炎性細胞因子會使糖皮質激素受體(GR)損傷。GR功能損傷后出現對糖皮質激素的反應下降(皮質激素抵抗)，導致炎性反應得不到抑制，引起各種疾病和行為改變。但HPA機制近來受到質疑，最新研究表明IFNa引起的抑郁癥狀并非與皮質激素有關而是與細胞因子網絡的改變有關。

3.3 細胞因子與神經可塑性

除了對中樞單胺類遞質和HPA軸的作用外，細胞因子促成抑郁還可能是通過損傷情緒中樞的神經可塑性而達到的。

幾種前炎性細胞因子，如IL-1，TNFα可能通過萎縮、興奮性毒性、氧化應激影響神經元功能，也可通過激活糖皮質激素的過度分泌而對神經元產生直接傷害。特別值得重視的是，絲裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)信號通路能直接受到細胞因子的影響。研究發現IL-1β影響中樞p38、ERK和JNK(三條MAPK通路)的中樞信號作用的表達。其中ERK通路被認為是三條通路中功能最重要的一條。細胞因子的長時程增強作用、神經退化作用，似乎都與JNK和ERK信號通路有關。對神經元的增殖和分化起關鍵作用的神經營養因子能夠減輕抑郁，并推測它可能借助特定的信號通路調節基因表達來調節腦的可塑性。有研究報道，抑郁自殺病人的前額葉和海馬的pERK1/2，ERK1/2，ERK/12 mRNA顯著降低。Qi等近年來也發現應激導致的抑郁與ERK磷酸化水平的降低有關，旁證了神經元的可塑性變化和特定的信號通路可能在抑郁病理生理機制中具有調節作用。

4 小結與展望

已有許多證據表明抑郁癥涉及免疫的多方面的變化，這些變化不但促成許多軀體疾病的形成和加重，而且可能是抑郁癥本身的病理生理基礎。其中細胞因子在抑郁癥中的作用受到了特別的關注，并積累了越來越多的資料，但細胞因子在調節抑郁癥中的確切角色仍需進一步確認，這將繼續是今后重要的研究方向。另一方面，基于許多資料已證明免疫過程，特別是細胞因子在抑郁癥病理生理中的潛在作用，以心理神經免疫學手段探求預防和治療抑郁癥的方法也將成為可能。

目前新的以細胞因子為靶點的治療方案正在考慮中。

(1)最先考慮的靶點就是前炎性細胞因子本身。這包括使用IL-1受體拮抗劑鎖定IL-1、使用可溶性TNF受體或抗TNF抗體鎖定TNF、使用抗炎性細胞因子IL-10鎖定多種炎性細胞因子。這類細胞因子“拮抗劑”既有全身性效果，又有局部作用。一些用于風濕性關節炎治療的藥品，已用于改善病人心境狀態的初步觀察。如對618例銀屑病患者，使用可溶性TNF受體依那西普(Etanercept)治療12周達到抑郁癥狀改善的效果。

(2)細胞因子的信號通路靶點。現在注重癌癥和心血管疾病的藥物開發，而在這些疾病的治療中，已注意到包括NFκB和p38 MAPK在內的細胞因子信號通路參與的作用。

(3)HPA軸靶點。可考慮以CRH為靶點，因為CRH被細胞因子所誘導，并可引起許多類似抑郁行為的癥狀，因而可以開發抗CRH的抗抑郁藥物以及CRH拮抗劑。也可考慮糖皮質激素靶點，因為糖皮質激素能有效抑制炎癥信號通路。

(4)中樞單胺類(例如5-HT、NE、DA)靶點。因為細胞因子能作用于大腦單胺類，所以，以影響單胺類神經遞質傳遞為靶點的治療可能特別有效，這些治療包括選擇性抗抑郁藥及IDO抑制劑。總之，調控細胞因子及其中樞作用通路將可能是治療抑郁癥的新策略。