國產雷貝拉唑鈉治療十二指腸球部潰瘍的多中心隨機對照臨床研究

摘 要 目的：觀察并比較國產雷貝拉唑鈉腸溶片與進口雷貝拉唑鈉腸溶片治療十二指腸球部潰瘍的療效及安全性。方法：采用多中心隨機雙盲雙模擬的試驗設計，共計90例患者入選，按2∶1隨機分配入試驗組和對照組。試驗組服用國產雷貝拉唑鈉腸溶片10 mg和進口雷貝拉唑鈉空白模擬片，對照組服用進口雷貝拉唑鈉腸溶片10 mg和國產雷貝拉唑鈉空白模擬片，均為晨起餐前服用，每日1次，療程28 d。治療過程中觀察上腹痛消失時間、癥狀變化（上腹痛、燒心、反酸），并記錄不良事件。療程結束后復查胃鏡。結果：兩藥在療效方面的差異無統計學意義。研究過程中未觀察到不良反應發生。試驗組每例每療程治療費用較對照組少。結論：國產雷貝拉唑鈉是治療十二指腸球部潰瘍的高效、安全、經濟的藥物。

關鍵詞 雷貝拉唑鈉腸溶片 十二指腸潰瘍 隨機對照

中圖分類號：R573.1 文獻標識碼：B 文章編號：1006-1533(2008)02-0083-03

雷貝拉唑是新一代的質子泵抑制劑（PPI），它能強而快速地抑制胃酸分泌，可快速緩解消化性潰瘍患者的臨床癥狀并促進潰瘍愈合。由本文作者組成的研究組在2004年5月至8月，為觀察信誼藥物研究所研制的雷貝拉唑鈉腸溶片治療十二指腸球部潰瘍的療效和安全性，與日本衛材公司的雷貝拉唑鈉腸溶片療效相比較，在上海3家醫院對十二指腸球部潰瘍治療進行了臨床研究，現將研究結果作一報道。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 病例選擇

入選 標準：年齡18～70歲；入選前5 d內鏡檢查證實為十二指腸球部活動期潰瘍，潰瘍病灶≤2個， 每個潰瘍直徑在3～20 mm之間；1 wk內未使用過其他抑制胃酸藥物；簽署知情同意書。有以下情況者予以排除：胃鏡或鋇餐檢查證實為返流性食管炎；既往有上消化道手術史（修補術除外）；十二指腸球部潰瘍并發出血或梗阻等；重要臟器功能不全；罹患惡性腫瘤和胃泌素瘤；孕婦或哺乳期婦女；有研究藥物過敏史。剔除標準：未按要求服藥；試驗期間用過其他治療酸相關性癥狀的藥物（如促胃腸動力藥、制酸藥、胃黏膜保護劑）和可能影響本藥臨床觀察的藥物或治療方法。

1.1.2 臨床資料

本研究在3個中心完成，90例十二指腸球部潰瘍患者入選，其中試驗組60例，對照組30例。試驗組有2例因拒絕胃鏡復查而被剔除，實際完成58例，平均年齡40.94±10.64歲（18～70歲），男41例，女17例；對照組1例因發生與藥物無關的腹瀉而脫落，實際完成29例，平均年齡41.42±12.82歲（20～70歲），男21例，女8例。入組時兩組吸煙和飲酒情況及人口統計學資料的差異無統計學意義。研究過程中兩組均未服用影響試驗觀察的合并藥物。

1.2 方法

1.2.1 試驗設計及服藥方法

本試驗為隨機、雙盲、雙模擬、陽性藥物平行對照設計，入選患者按2∶1隨機分入試驗組和對照組。試驗組每日早餐前30 min服用國產雷貝拉唑鈉腸溶片10 mg(上海信誼藥廠生產，批號：021171)和進口雷貝拉唑鈉腸溶片（日本衛材制藥公司生產，批號：040501，商品名：波利特）的空白模擬片1片，每日1次，療程28 d；對照組服用進口雷貝拉唑鈉腸溶片10 mg/片和國產雷貝拉唑鈉腸溶片的空白模擬片1片，服用方法和療程同試驗組。

1.2.2 研究流程及觀察指標

觀察指標：1)臨床癥狀——治療前、治療1 wk內每日、治療2 wk和4wk隨訪上腹痛、燒心、反酸等癥狀并評分。評分標準：無癥狀為0分：癥狀輕微為1分；癥狀明顯（部分影響日常工作及生活）為2分；癥狀嚴重（影響日常工作及生活）為3分。2)內鏡評估——治療前和治療4 wk后進行內鏡檢查。3)實驗室檢查——治療前和治療4 wk后進行血、尿、糞常規和肝腎功能檢查。

安全性評估：記錄不良事件并參考GCP標準分為輕度、中度和重度。根據不良事件與研究藥物之間可能存在的關聯評定為肯定有關、可能有關、可能無關、無關、無法判定。不良反應指前3類不良事件。

1.2.3 療效判定標準

癥狀療效評定標準 ：痊愈——癥狀評分為0分；顯效——減少2分，但未消失；有效——減少1分，但未消失；無效——評分無改善或加重。愈合率=〔（痊愈＋顯效例數）/總例數〕×100%。

胃鏡評定標準：痊愈——潰瘍及周圍炎癥消失或內鏡下為S2期。顯效——潰瘍消失，仍有炎癥，內鏡下為S1期。有效——潰瘍面積縮小50%以上，內鏡下為H期。無效——潰瘍面積縮小不足50%，內鏡下為H或A期。愈合率=〔（痊愈＋顯效）例數/總例數〕×100%；有效率=〔（有效＋顯效＋痊愈）例數/總例數〕×100%。

1.3 統計學處理

療效指標采用PP和ITT數據集分析。試驗前兩組數據可比性的比較采用Fisher精確概率法、t檢驗和非參數統計等方法分析。試驗組和對照組自身比較采用配對t檢驗、方差分析和非參數統計方法。試驗組和對照組的比較，計量資料采用方差分析法，分類和等級資料考慮采用CMH法檢驗。雙側檢驗，以α=0.05為顯著性水平。統計分析采用SAS 6.12軟件。

2 結果

2.1 治療前后臨床癥狀變化比較

上腹痛、燒心和泛酸癥狀消失情況比較：試驗組和對照組藥物均能較快地緩解上腹痛，中位上腹痛消失時間均為2 d，上四分位數分別為2 d和1 d，下四分位數均為3 d（χ2=1.8043，P=0.1792）。

治療2 wk和4 wk后，上腹痛、燒心和反酸的癥狀評分較治療前差異有統計學意義，但各癥狀的兩組間差異無統計學意義。

2.2 治療前后潰瘍變化比較

2.2.1 潰瘍數目及潰瘍面積

治療前后兩組間差異無統計學意義；各組治療后與治療前相比，差異均具有統計學意義。

治療前試驗組和對照組潰瘍面積分別為（0.57±0.60）mm2和（0.84±0.74）mm2，治療后分別為（0.05±0.06）mm2和（0.05±0.07）mm2。各組治療前后潰瘍面積差異有統計學意義。

2.2.2 內鏡下潰瘍愈合率和有效率

治療4 wk后，試驗組潰瘍痊愈率為41.79%，愈合率為94.74%，有效率為100%；對照組潰瘍痊愈率為37.93%，愈合率為96.55%，有效率為100%。兩組間差異無統計學意義。

3 討論

雷貝拉唑納是日本衛材制藥公司生產的新一代PPI，于1998年首先在日本上市，由于其獨特的藥物代謝特點，在臨床上頗受關注［1］。雷貝拉唑納抑酸作用快速、強大、個體差異小，可用于包括胃食管反流病、消化性潰瘍、聯合抗生素根除幽門螺旋桿菌、防治非甾體抗炎藥引起的黏膜病變、治療胃泌素瘤引起的高分泌狀態、非靜脈曲張性上消化道出血和非潰瘍性消化不良等各種酸相關性疾病的治療。

本研究結果發現，試驗藥物和對照藥物均能迅速緩解十二指腸球部潰瘍患者上腹痛癥狀，中位緩解時間均為2 d；上腹痛、燒心、反酸癥狀在治療2 wk和4 wk后均具有較高的癥狀消失率（95%～100%）；治療4 wk后內鏡下愈合率均高達100%。本研究結果與國內外文獻報道一致［2～6］，表明信誼雷貝拉唑鈉腸溶片治療十二指腸球部潰瘍的療效與日本衛材制藥公司生產的雷貝拉唑鈉腸溶片類似，但價格相差過半。

文獻報道雷貝拉唑20 mg/d口服耐受性好，0.7%～2.2%的患者出現乏力、惡心、腹瀉、頭痛、頭暈和皮疹等副作用。本研究過程中未發生不良反應，表明本研究中的兩種雷貝拉唑鈉腸溶片均具有較高的安全性和耐受性。

參考文獻

1 Miver P，Kata PO，Chen Y，et al.Gastric acid control with esomeprazole，lansoprazole， omeprazole， pantoprazole and rabeprazole:a five-way crossover study［J］.Am J Gastroenterol， 2003;98(12):2616-2620.

2 Hongo M，Kimpara T，Moriyama S，et al.Effect of rabeprazole(E3810)，a novel proton pump inhibitor，on intragastric pH in healthy volunteers［J］.Tohoku J Exp Med，1998;186(1):43-50.

3 Williams MP，Blanshard C，Millson C，et al.A placebo-controlled study to assess the effects of 7-day dosing with 10，20 and 40mg rabeprazole on 24-h intragastric acidity and plasma gastrin in healthy male subjects［J］. Aliment Pharmacol Ther 2000，14(6):690-699.

4 全國多中心協作組.雷貝拉唑對消化性潰瘍癥狀的治療作用及其安全性研究［J］.臨床內科雜志，2004，21(2)：85-87.

5 雷貝拉唑多中心臨床觀察協作組.雷貝拉唑與奧美拉唑對十二指腸潰瘍患者癥狀的短期療效［J］.中華內科雜志，2002，41(9)：589-591.

6 雷貝拉唑臨床協作組.雷貝拉唑治療消化性潰瘍的多中心臨床研究［J］.中華消化雜志，2001，(21)：404-406.

(收稿日期：2008-01-08)