老年抑郁癥患者血清腦源性神經生長因子、P物質和白細胞介素-18的表達及意義

郭玲玲 白青青 佟延新 吳艷秋

(錦州市康寧醫院精神科，遼寧 錦州 121000)

抑郁癥病因是多方面的，學者相繼提出了細胞因子與病變的關系〔1〕，認為部分相關因子可以參與病變的形成。腦源性神經生長因子(BDNF)是一種神經營養因子，主要在神經元內合成，由順行性軸漿運輸到軸突末梢，釋放后通過特異性受體發揮作用〔2〕。P物質(SP)是一種肽能遞質，是感覺神經的傳導物質，也是感覺神經元生長、發育和成熟的標志，對神經細胞周圍的炎癥反應有一定的調控作用〔3〕，尤其是對白細胞介素(IL)-18的調節作用明顯〔4〕。本研究對抑郁癥老年患者血清BDNF、SP和IL-18的表達進行檢測，分析其相關性及臨床意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 2016年1～12月錦州市康寧醫院確診為抑郁癥的老年人59例為觀察組，其中男31例，女28例，年齡60～79歲，平均68歲。納入均符合國際疾病分類第10版抑郁癥的診斷標準，經醫院倫理委員會批準。排除標準：①神經系統腫瘤、腦卒中或神經系統手術史；②嚴重內科疾病；③近6個月家庭有重大變故。同期經體檢證實無明顯器質性疾病和精神疾病的成人血清標本24例為對照組，其中男12例，女12例，年齡46～65歲，平均58.1歲。兩組常規資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2BDNF、SP和IL-18蛋白的檢測 觀察組于入院并確診后的次日清晨抽取空腹靜脈血3 ml，對照組常規抽取清晨空腹靜脈血3 ml。均經2 000 r/min離心10 min分離血清，放在-20℃的冰箱中待檢。血清樣本均在1個月內集中進行檢測。BDNF、SP和IL-18的檢測方法為酶聯免疫吸附實驗(ELISA)，操作均為同一技師完成，按說明書的要求做好相關工作并嚴格按步驟完成，做好質量控制工作。

1.3統計學方法 采用SAS6.12統計軟件進行t檢驗，方差分析，相關性分析。

2 結 果

2.1兩組BDNF、SP和IL-18表達的比較 觀察組BDNF表達明顯低于對照組，SP和IL-18表達明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2BDNF、SP和IL-18表達在觀察組不同臨床特征中的比較 觀察組BDNF、SP和IL-18表達與發病時間、病變嚴重程度及是否首發密切相關。見表2。

表1 兩組BDNF、SP和IL-18表達的比較

表2 BDNF、SP和IL-18表達在觀察組不同臨床特征中的比較

2.3觀察組BDNF、SP和IL-18相關性 SP和IL-18表達呈正相關(r=0.49，P=0.048 1)。其他指標間無明顯相關性(P>0.05)。

3 討 論

抑郁癥的發生與神經營養狀態的改變及神經炎癥有關，神經系統外周的細胞因子可以通過血腦屏障進入神經系統促進病變發展〔5〕。腦發育過程中，BDNF最初的水平很低，從發育的第15天開始直到出生后2 w，其表達水平升高，并具有營養因子的功能〔6〕。BDNF可由神經元的靶細胞分泌，可以反向對神經細胞起營養作用，并可以調節神經細胞的生長和發育〔7〕。近年也有學者提出，BDNF可以通過以下幾個途徑促進神經元分化：①促進未定型的干細胞向神經元方向發展；②促進干細胞分化為神經元后，加速細胞增殖作用；③使前體的神經元細胞成熟與存活〔8〕。還有觀點認為BDNF可以刺激新生神經元突起生長，在損傷應激的初期，對神經元有明顯保護作用〔9〕。BDNF能通過突觸前受體信號途徑使谷氨酸有效分泌，使突觸后受體中α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)受體的活性增加，增加對神經細胞的可塑性〔10〕。SP是一種神經遞質，在創傷后由感覺神經末梢釋放到周圍組織中，參與神經源性炎癥反應的發生和發展〔11〕。SP還能增加巨噬細胞和白細胞的吞噬活性，加強其吞噬作用〔12〕。而巨噬細胞誘發的炎癥在抑郁癥中有重要作用，其效應因子有SP和IL-18〔13〕。IL-18與IL-1同源，是一種前炎性因子，可以被半胱氨酸蛋白酶催化，IL-18參與先天宿主反應的起始過程。抑郁癥患者可以表現出明顯的IL-18的升高，其機制為：①抑郁癥引起神經膠質細胞的部分損傷，釋放出細胞質中的因子；②IL-18的釋放可以在一定程度上對神經細胞修復起一定作用〔14〕。但是高濃度的IL-18可以通過一氧化氮(NO)依賴途徑引起神經元的死亡。因此IL-18在神經細胞周圍濃度升高具有雙重作用〔15〕。

本研究結果提示抑郁癥病變中以BDNF為重要因子的神經細胞的保護功能下降。BDNF可以通過相關通路刺激海馬杏仁核等相部位使神經細胞的結構和功能維持正常狀態，其表達下調后，可以通過下丘腦-垂體-腎上腺素軸等多種途徑，改變神經元的功能和結構，引發抑郁癥。本文結果提示SP和IL-18二者表達升高，對抑郁癥病變的形成有重要作用。外周血中SP和IL-18升高可以穿過血腦屏障，其穿透點位于室周器等處，主要與此處缺乏毛細血管床有關，因此外周血和內環境中的SP和IL-18可以通過滲漏作用進入大腦，其次SP和IL-18還能通過特定的轉運作用影響神經細胞的結構和功能。當IL-18進入神經系統后，一方面表現為對維持神經細胞內環境的保護性作用，另一方面如果反應過度，可以損傷正常細胞的成熟作用，這種作用需要轉化酶和炎性小體的參與，而炎性小體的成熟和活性具有關鍵作用。但是炎性小體可以被感染、活性氧等多種因素激活而使功能下降，同時炎性小體更容易受到ILs家族的影響，因此IL-18可能更容易通過炎性小體發揮對神經細胞的損傷作用。本文結果提示BDNF、SP和IL-18三者參與抑郁癥的進展，也提示聯合檢測三者的表達對病變的狀態有一定的判定作用。SP和IL-18二者具有明顯的正向協同作用，共同促進抑郁癥發生發展，這種相關性是SP的炎性作用的機制之一，主要與SP和IL-18受到巨噬細胞的調控有關〔16，17〕，但是其具體機制有待更多基礎實驗證實。

4 參考文獻

1Luo Y，He H，Zhang M，etal.Altered serum levels of TNF-α，IL-6 and IL-18 in manic，depressive，mixed state of bipolar disorder patients〔J〕.Psych Res，2016；24(4)：19-20.

2Martinowich K，Manji H，Lu B.New insights into BDNF function in depression and anxiety〔J〕.Nature Neurosci，2007；10(9)：1089-90.

3楊 斌，王有德，張 蘭，等.抑郁癥患者血漿P物質含量變化及其相關性研究〔J〕.中華精神科雜志，2006；39(2)：78-80.

4Alhakeim HK，Alrammahi DA，Aldujaili AH.IL-6，IL-18，sIL-2R，and TNFα proinflammatory markers in depression and schizophrenia patients who are free of overt inflammation〔J〕.J Affect Disord，2015；18(2)：106-7.

5陳小容，操 軍，王 俊，等.血漿腦源性神經營養因子水平與抑郁癥的相關性研究〔J〕.重慶醫科大學學報，2015；34(1)：66-9.

6Tonoli C，Heyman E，Roelands B，etal.BDNF，IGF-Ⅰ，glucose and insulin during continuous and interval exercise in type 1 diabetes〔J〕.Int J Sports Med，2015；36(12)：955-9.

7Chaldakov GN，Tonchev AB，Aloe L.NGF and BDNF：from nerves to adipose tissue，from neurokines to metabokines〔J〕.Riv Psychiatr，2009；44(2)：79-87.

8喬 卉，安書成，徐 暢.BDNF與抑郁癥的研究現狀及進展〔J〕.生理科學進展，2011；42(3)：195-200.

9胡永東.血清BDNF在抑郁癥發病機制中的作用〔J〕.國際精神病學雜志，2007；24(2)：77-9.

10尹烈虎，李學成，陸 地，等.BDNF用于抑郁癥輔助診斷和療效判斷的初步研究〔J〕.西南國防醫藥，2012；22(2)：155-8.

11廖繼武，黃俏庭，潘集陽，等.原發性失眠患者與有失眠癥狀抑郁癥患者的血清神經肽Y和P物質水平〔J〕.中國心理衛生雜志，2012；26(7)：490-4.

12楊 敏.帕羅西汀對抑郁癥患者血漿中P物質和神經肽Y的影響〔J〕.實用醫學雜志，2008；24(6)：1042-3.

13Bondy B，Baghai TC，Minov C，etal.Substance P serum levels are increased in major depression：preliminary results〔J〕.Biol Psychiatry，2003；53(6)：538-9.

14Haastrup E，Bukh JD，Bock C，etal.Promoter variants in IL18 are associated with onset of depression in patients previously exposed to stressful-life events〔J〕.J Affect Disord，2012；136(1-2)：134-8.

15Merendino RA，Di Rosa AE，Di Pasquale G，etal.Interleukin-18 and CD30 serum levels in patients with moderate-severe depression〔J〕.Mediators Inflamm，2002；11(4)：265-7.

16Mclean S.Do substance P and the NK1 receptor have a role in depression and anxiety〔J〕.Curr Pharm Des，2005；11(12)：1529-47.

17Ranga K，Krishnan R.Clinical experience with substance P receptor (NK1) antagonists in depression〔J〕.J Clin Psychiatry，2002；63(11)：25-9.