ＱｂＤ理念在藥品研發、生產、質量控制過程中的應用

中圖分類號：R9 文獻標識碼：B 文章編號：1006-1533(2008)10-0446-02

“質量可控、安全有效”是藥品研發過程須遵循的首要原則，不論屬于何種注冊分類的藥品，也不論屬于何種治療領域以及何種給藥途徑，都必須在研發中緊密圍繞這八個字開展各項工作。其中，質量可控又是安全有效的前提條件，只有使藥品質量處于良好的控制狀態，才有可能獲得高質量的藥品并進而為臨床應用的安全有效提供保障。近年來，國內外制藥界為有效控制產品質量付出了極大的努力，質量控制模式也隨之不斷發生變化。藥品質量管理經過數十年的發展，在傳統的六大系統控制上增加了數個新模塊：質量是設計出來的、質量風險管理、糾偏及預防、變更控制等。美國FDA在2006年推出了QbD（Quality by Design）的理念，并在制藥行業推行。質量管理經歷了以質量檢驗為控制要件的檢驗模式和過程控制與終點控制并重的生產模式后，“質量源于設計”的藥品初始設計決定最終藥品質量的理念已逐漸被業界接受，形成了與之對應的設計模式，相應的實踐性工作已陸續展開并取得了一定的經驗。

美國FDA對QbD的描述：QbD是cGMP的基本組成部分，是科學的、基于風險的全面主動的藥物開發方法，從產品概念到工業化均精心設計，是對產品屬性、生產工藝與產品性能之間關系的透徹理解。根據QbD概念，藥品從研發開始就要考慮最終產品的質量，在配方設計、工藝路線確定、工藝參數選擇、物料控制等各個方面都要進行深入的研究，積累翔實的數據，在透徹理解的基礎上，確定最佳的產品配方和生產工藝。那么什么是QbD呢？我們應該如何來理解？簡而言之，QbD是基于對研發產品的了解及對質量風險的評估建立合理的處方、穩定的工藝、適宜的包材，從而從產品設計之初就全方位地保證產品質量。QbD理念的推行使制藥企業和消費者實現一種“雙贏”的局面。在QbD的系統中，首先也是最重要的是產品的設計要符合消費者的要求，同時要充分了解產品中各類成分及過程參數對產品質量的影響，并充分尋找過程中各種可變因素的來源，不斷地更新與監測過程以保證穩定的產品質量。

QbD過程與傳統的設計過程最大的區別在于：傳統過程認為質量是檢驗與檢查出來的，也就是“QbI”（Quality by Inspection）。而QbD過程在設計中基于對產品的充分了解，同時全面考慮到其各類特性，并通過持續的改進建立穩定的流程。只有應用“正確”的過程才能生產出“優質”的產品，這也是QbD的精髓。

在QbD的設計過程中將會應用各類統計學的工具。在產品的設計與研發之初，實驗的設計（DOE）將會貫穿最初篩選、產品描述、產品優化的整個過程；在過程的設計與研究中各類模型的建立與評估顯得十分重要；在生產制造的發展及持續改進中，各種統計學方法將會應用到建立系統與各類趨時跟蹤過程中。這其中過程分析技術（Process Analytical Technology， PAT）的應用尤其廣泛。PAT技術作為藥品生產過程的分析和控制系統，是通過使用一系列的工具，結合生產過程中的周期性檢測、關鍵質量參數的控制、原材料和中間體的質量控制以及生產過程確保最終產品達到標準的方式。其目的是提高生產效率和產品質量，營造一個良好的監管環境。目前在國際上使用的PAT 工具包括：過程分析儀器，多變量分析工具，過程控制工具，持續改善(CI)/ 知識管理(KM)/ 信息管理系統(ITS) 等。美國FDA認為PAT可提高對于生產過程和藥品的理解，提高對于藥品生產過程的控制，在設計階段就考慮到產品質量的確保。

另外，在QbD過程中尋找并控制關鍵質量特征參數也十分重要。以片劑的生產為例，在關鍵工序經過QbD的過程確定了關鍵控制點及控制參數和控制手段(見圖1)。

再以目前我們已經應用QbD理念設計的產品A為例，簡單介紹以下QbD的設計流程與思路。

主要過程包括五大步驟：前期調研及對參比制劑進行分析研究；處方前研究；處方研究；實驗室工藝研究和放樣；工業批/模擬批及生產的驗證批的制備。這中間每一程序均包括研究開發內容與節點符合的確定。如前期調研、對參比制劑進行分析研究過程就包括：獲得原輔料和參比制劑的的基本信息（組分和處方，生物等效性情況，內外包裝等） ；對參比制劑進行分析(效價/含量，有關物質和雜質，含量均一性、重量，重量差異，溶出曲線，崩解時限，硬度和脆碎度等)。其中對于原料的研究中理化性質的分析尤為重要。原料的性狀、 顆粒形狀、密度、粒徑分布等均會對產品的工藝、質量產生很大影響。不同的原料產地、不同的供應商提供的原料，其晶形截然不同，產品的工藝也就大不相同。

經過QbD設計的產品，不論是在重要控制參數上還是在關鍵工藝控制點的確定方面，較傳統過程都有了明顯的變化，控制參數也從40余個增加到90個，同時這些變化以批記錄的形式得以體現。通過QbD過程的設計，實現了參數恒定，從而使生產工藝恒定，最后達到生產時間恒定，這樣才能制造出質量恒定的產品。

質量源于設計，如何應用這一理念進行產研結合，確保產品工藝從實驗室順利轉移到車間，這對于國內大多數制藥企業來說還是一個不小的挑戰。相信通過對流程、工藝、生產管理和成本效益等方面的不斷探索，必將會獲得產品質量的全面提升。 

(收稿日期：2008-08-28)

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憂思抑郁，最損心脾

憂思抑郁，最損心脾。心主藏神，脾司意志。二經俱病，五

內俱違。心為君主之官，脾乃后天之本。精因神怯以內陷，神因

精傷而無依。以故神憂意亂，竟夕不寐，故多患驚悸怔忡之病。

《清代名醫醫案精華#8226;不寐》