藥物制劑開發(fā)

中圖分類號：R97 文獻標識碼：D 文章編號：1006-1533(2008)10-0453-06

近年來，全球前50強制藥公司均已將藥物制劑開發(fā)廣泛融入產品生命周期管理策略。據統計，2002-2005年所有上市的產品中有39％是通過制劑改進才將產品推上市場的。

1 瞄準戰(zhàn)略高地

釋藥系統是創(chuàng)造暢銷藥品的重要保障之一（見表1）。

1986年，我國首次將制劑研究課題列為“七五”國家科技攻關項目，“八五”、“九五”、“十五”和“十一五”國家重點科技攻關項目中藥物制劑研究課題的設立，以及《國家級藥物制劑新產品開發(fā)指南》第一、二輯和《國家級化學醫(yī)藥與制劑新產品開發(fā)指南（2002年版）》的出版大大推動了我國藥物新制劑、新劑型的研究與開發(fā)。

隨著知識產權的發(fā)展，我國藥品市場的分布格局將發(fā)生重大變化：專利藥物的比重將從2000年的9%上升至2010年的21%（見表2）。由于研發(fā)藥物制劑成本小、周期短、風險低，故是相對容易開辟與取勝的“戰(zhàn)場”。

1.1 癌癥疫苗

腫瘤疫苗系利用患者自身的腫瘤細胞、腫瘤特異性抗原及其它免疫調節(jié)細胞治療和預防腫瘤，它開辟了一種安全、有效治療腫瘤的新途徑。腫瘤疫苗中已有部分產品上市，另有10余個產品進入了Ⅲ期臨床研究，可望不久陸續(xù)上市。2007年的腫瘤疫苗市場規(guī)模估計為4.81億美元，預測至2012年將達80億美元。

1.1.1 宮頸癌疫苗Cervarix

葛蘭素史克公司產品，用于預防女性人乳頭瘤病毒引起的宮頸癌和癌癥前期損傷。Cervarix首先在澳大利亞獲準上市，是適用于26歲以上婦女的首個宮頸癌疫苗，它標志著宮頸癌預防領域獲得重大突破。

1.1.2 腦癌疫苗DCVax-Brain

西北（Northwest）生物治療公司的世界首個腦癌治療疫苗，由從患者自身腫瘤獲得或顯示的癌癥標記結合患者自己的主免疫細胞（樹狀細胞）制成。主免疫細胞的前體持續(xù)在患者血液中循環(huán)，通過血液抽提獲得。通過一系列專利技術步驟使此主免疫細胞成熟和激活，隨后通過接觸患者腫瘤生物標記“教育”后對臂或大腿皮下簡單注射幾滴即可再返回患者體內。DCVax采用批量生產工藝（單批生產至少可提供特定患者治療3年的疫苗）生產，藥品單劑瓶裝冷凍儲存，易于使用且成本低。

1.1.3 腎癌疫苗維特斯朋（vitespen）

美國抗基因（Antigenics）公司產品（商品名：Oncophage），已在俄羅斯獲準上市，用于治療中間復發(fā)危險的腎癌患者。Oncophage是在全球市售的第一個腎癌疫苗。

1.2 納米技術產品

納米醫(yī)藥銷售額會在今后十幾年內呈強勁上升趨勢，據預測全球該市場規(guī)模至2011、2016和2021年將分別達410億、840億和1 750億美元。

近年來，納米技術已從實驗階段邁向了產業(yè)化，上市藥品開始增多。

1.2.1 載基因納米粒注射劑

伊佩尤斯（Epeius）生物技術公司的載專利突變細胞周期控制基因（即抗癌基因）納米粒注射劑（商品名：Rexin-G），靜脈輸注可安全有效地進行腫瘤靶向給藥以治療各種頑固的癌癥，現正開發(fā)作為主動尋找出并摧毀轉移性癌癥的腫瘤靶向抗癌藥。

每一Rexin-G納米粒僅100 nm大小，盡管其外形小，但內部結構十分復雜。由包裹外層、基質、殼體、多種酶和基因物質等成分組成的納米粒，可釋放摧毀性的專門殺滅腫瘤的基因，由此選擇性地殺死癌細胞并阻斷其相關的血供而不損傷正常細胞和健康組織。Rexin-G具“趨病理”性，即它特異地靶向疾病組織。趨病理靶向讓Rexin-G能夠尋找出和摧毀不管在人體任何部位的腫瘤，減少腫瘤對人體的危害，延長存活期并改善患者的生活質量。

1.2.2 紫杉醇納米釋藥系統 

達博制藥（Dabur Pharma）公司在印度上市了本品（商品名：Nanoxel），用于治療癌癥。本品是不含表面活性劑cremophor的水溶液制劑，明顯降低不良反應，可安全地治療晚期乳腺癌、非小細胞性肺癌和卵巢癌。

由于紫杉醇水溶性差，普通注射劑采用蓖麻油為溶媒，以cremophor為表面活性劑，后者有威脅生命的不良反應。像Nanoxel這類納米釋藥系統可特異地作用于癌癥細胞，為增加抗腫瘤藥物活性、降低藥物不良反應和毒性提供一種新途徑。

1.2.3 納米結晶銀乳膏

努科利斯特制藥公司采用其納米結晶銀專利技術研發(fā)、生產和銷售抗感染和消炎藥品。施樂輝（Smith Nephew）公司以商品名Acticoat銷售了一系列先進的創(chuàng)傷護理產品。Acticoat產品中摻入了努科利斯特制藥公司的Silcryst包涂物，已在全球30多個國家銷售。努科利斯特制藥公司正在開發(fā)具有抗感染和消炎雙重作用的藥品。該公司開發(fā)的專利納米結晶銀以粉狀作為活性成分，稱作NPI 32101。

2 精心部署戰(zhàn)略

2008-2010年間，全球將有現值數百億美元的NME類藥物專利到期（見表3）。為此，許多制藥公司已瞄準這些即將專利到期藥物中的暢銷藥物，欲通過劑型改進搶占市場。據預測，2008-2010年通過劑型改進的口服、吸入、透皮、透黏膜、植入劑和注射制劑的平均年增長率為10％-20％。

全球精神分裂癥治療藥至2010年將持續(xù)增長，屆時銷售額將達38億美元。然而，盡管上市了一些抗精神分裂癥藥物，但因2007年美國非專利藥利培酮的上市及至2011年后奧氮平、喹硫平和齊拉西酮等通用名藥物將陸續(xù)上市，估計該市場銷售額會有所下降，而各種新制劑、新劑型則將在該市場展開激烈競爭。

2.1 帕利培酮肌肉注射劑

帕利培酮（paliperidone）是楊森公司繼利培酮后開發(fā)的又一個治療精神分裂癥的NME，最初制成的是肌肉注射劑，療效與臨床應用不能令人滿意。

2.2 二周注射1次的利培酮長效注射劑

楊森公司采用阿爾科姆斯（Alkermes）公司醫(yī)藥吸收（Medisorb）技術制成的產品（商品名：Risperdal Consta），它提高了療效且減少了普通制劑的不良反應，有助于避免口服制劑常漏服的不足之處。新制劑采用生物降解材料PLG對利培酮包微囊，混懸于水溶液中，肌肉注射。研究顯示，微球在注射部位逐漸降解釋出藥物，由此長時間維持治療血藥濃度。微囊聚合物吸收組織周圍的水分，在酯鍵處水降解成乳酸和羥基乙酸這兩種天然物質，而后被人體排泄或進一步代謝成二氧化碳和水。

2.3 帕利培酮口服控釋片

楊森公司采用阿爾扎（Alza）公司的OROS控釋釋藥技術制成的口服控釋片（商品名：Invega），一日1次用藥顯示強效、安全和患者耐受性好。帕利培酮是目前市售精神分裂癥治療藥利培酮的主要活性代謝物。

2.4 鹽酸哌甲酯控釋制劑

目前，全球注意力不集中伴多動癥（ADHD）治療市場銷售額為27億美元，據預測至2015年將達33億美元。然而，現今哌甲酯制劑市場競爭激烈，市場領先者多是創(chuàng)新制劑。

2000年8月，美國FDA批準強生公司一日1次的鹽酸哌甲酯口服控釋片（商品名：Concerta）上市，用于治療ADHD。Concerta采用口服滲透泵技術制成，口服后可立即釋出部分藥物，隨后持續(xù)釋藥12 h。由于Concerta療效確切，使用簡便，故其成為ADHD治療藥市場的領先者，2007年美國零售額達10.31億美元，較上年增長10％以上。

2006年4月，FDA還批準了希雷（Shire）公司的哌甲酯透皮控釋貼片（商品名：Daytrana）上市，由此使之成為首個和迄今唯一治療ADHD的非口服制劑。本品為一日1次用透皮控釋貼片，劑量規(guī)格：哌甲酯10、15、20和30 mg/片。

本品應用諾芬（Noven）公司的多特基質（DOT Matrix）透皮專利技術制成，通過皮膚將藥物直接釋入血液循環(huán)，持續(xù)平穩(wěn)地釋藥一整天。Daytrana可整日黏貼在兒童身上，不影響游泳等運動及淋浴等日常活動。由于本品是一貼片，醫(yī)生可通過縮短黏貼時間（推薦一日貼9 h）來調節(jié)其作用持續(xù)時間和處理不良反應。臨床研究顯示，Daytrana貼9 h可持續(xù)作用12 h，患者通常耐受性好。

3 靈活應用戰(zhàn)術

可單一或結合采用各種研發(fā)途徑將產品推上市場（見表4）。

調整處方輔料、改進制劑質量利用碳酸氫鈉代替腸溶包衣制備復方奧美拉唑制劑，采用納米粒技術革除紫杉醇普通注射劑所含有的可致嚴重不良反應的溶媒

制成復方制劑復方苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣片，服用方便的一日1次3藥復方片

改進藥品包裝琥珀酸舒馬普坦新注射劑，白蛋白輸液軟塑袋包裝，糠酸莫米松灌裝粉霧吸入器

3.1 開發(fā)新劑型

據預測，2010年全球釋藥系統銷售額將達1 290億美元，其中口服制劑占最大份額(46％)，較2002年的53％有所下降（見表5）。

透皮控釋制劑：目前，世界透皮釋藥系統正以11%以上的年增長率發(fā)展。由于此市場原基數較低，年增長率超過口服和吸入釋藥系統市場。2007年透皮釋藥系統市場規(guī)模為156億美元，據預測至2010年該市場銷售額將達215億美元，2015年為362億美元。

透皮釋藥技術可分為主動和被動兩大類。現今，世界透皮制劑市場新劑型主要有透皮控釋貼片、凝膠劑、乳劑、噴霧劑和無針頭粉末/液體噴射劑等（見表6）。

3.2 改變給藥途徑

3.2.1 胰島素吸入給藥 

雖然輝瑞公司的人胰島素粉末吸入劑（商品名：Exubera）已因存在安全性擔憂從2008年9月1日完全撤出了市場，但現在研發(fā)的肺部胰島素給藥產品仍有Alkermes公司/禮來公司的AIR肺部釋藥產品、Aradigm公司/諾和諾德（Novo Nordisk）公司的AERx肺部釋藥產品和Kos制藥公司的胰島素吸入劑以及國內公司等（見表7）。

3.2.2 芬太尼口腔黏膜貼片

賽法龍（Cephalon）公司產品（商品名：Fentora），用于治療對阿片類藥物呈耐受性的腫瘤患者銳痛。Fentora劑量規(guī)格：芬太尼100、200、400、600和800 μg/片。

Fentora是首個芬太尼口腔黏膜黏貼片，也是自1998年以來治療阿片耐受性癌癥患者銳痛的首個新品。本品是賽法龍公司西瑪（Cima）子公司采用OraVescent釋藥專利技術開發(fā)的。使用時將Fentora置口腔內上黏膜與后磨牙牙齦間，與唾液接觸產生反應釋出二氧化碳，暫時改變pH值后使片劑充分溶解釋出藥物，后者能通過口腔黏膜而被迅速吸收。

3.3 改進給藥方案

3.3.1 伊班膦酸鈉（ibandronate sodium）制劑

伊班膦酸鈉最初上市的制劑是一日1次的口服片。2005年，羅氏公司和葛蘭素史克公司合作推出了一月1次的150 mg口服片（商品名：Boniva），用于治療絕經后婦女骨質疏松癥。本品是迄今上市的第一個一月1次口服1片的藥物。患者一年只要服用12片，而目前雙膦酸鹽藥物治療則需每周服用。

2006年，羅氏公司和葛蘭素史克公司又合作上市了三月1次的伊班膦酸鈉3 mg注射液（商品名：Boniva Injection）。本品以15～20 sec靜脈注射給藥，為諸如不能直坐30～60 min和（或）不能吞咽固體制劑者等難以進行口服雙膦酸鹽藥物療法者提供了一種給藥新途徑。

3.3.2 一年1次的唑來膦酸輸液

諾華制藥公司產品（商品名：Reclast，Aclasta），為治療絕經后骨質疏松女性患者提供了治療新途徑。劑量規(guī)格：唑來膦酸5 mg/100 mL。與每日、每周和每月口服的雙膦酸鹽制劑不同，本品一年1次15 min靜脈滴注即可使患者獲得全年抗骨質疏松的作用。

3.4 減小用藥劑量 

非諾貝特納米結晶片：

雅培公司采用納米結晶新技術制成的產品（商品名：TriCor），可與或不與食物一起服用。TriCor能降低升高的LDL膽固醇、總膽固醇、甘油三酯和載脂蛋白B濃度，升高HDL膽固醇濃度。

以往，非諾貝特普通片必須與食物一起服用，以使藥物在體內獲得最佳吸收效果。非諾貝特普通片與食物一起服用同不與食物一起服用，其體內藥物吸收約相差35％。新制劑劑量規(guī)格為48和145 mg/片，獲得相同療效劑量卻較50、160mg/片的普通片小。它可不與食品一起服用，方便了患者用藥。

3.5 擴大適應證

2007年1月底，美國FDA批準了德國拜耳-先靈制藥公司的復方屈螺酮/炔雌醇片3mg/0.02 mg（商品名：Yaz）一新適應證，即用于治療避孕婦女的中度尋常痤瘡。本品是首個和唯一被FDA批準有3種不同適應證的口服避孕藥。2006年3月，FDA批準Yaz作為口服避孕藥；同年10月又批準其治療避孕婦女的經前焦慮癥。Yaz能在統計學上和臨床療效上顯著改善經前應激性、焦慮、腫脹和食欲增加等嚴重影響婦女生活、工作和交際的癥狀。

3.6 調整處方輔料，提高制劑質量

3.6.1 利用碳酸氫鈉代替腸溶包衣

桑塔魯斯（Santarus）公司的速釋復方質子泵抑制藥奧美拉唑/碳酸氫鈉20 mg/1 100 mg、40 mg/1 100 mg膠囊（商品名：Zegerid）和復方奧美拉唑/碳酸氫鈉/氫氧化鎂20 mg/600 mg/700 mg和40 mg/600 mg/700 mg咀嚼片（商品名：Zegerid Chewable Tablets），用于治療胃灼熱和胃食管反流病的其它癥狀，可作為內窺鏡確診的反流性食管炎和良性胃潰瘍的短期治療（4～8 wk）和維持治療用藥。以往上市的奧美拉唑均是緩釋制劑，采用包腸溶衣來保護藥物免受胃酸破壞，但其延緩了藥物的吸收和對胃酸的初始抑制作用。Zegerid系列產品（干混懸劑、膠囊和咀嚼片）與奧美拉唑緩釋制劑不同，利用碳酸氫鈉代替腸溶包衣。碳酸氫鈉可以緩沖胃酸對奧美拉唑的作用，使其快速吸收和抑制胃酸。

3.6.2 采用納米粒技術革除不良反應嚴重的溶媒

白蛋白結合紫杉醇納米粒注射混懸液（商品名：Abraxane），用于轉移性乳腺癌聯合化療失敗后或輔助化療6個月內復發(fā)的乳腺癌，其獲準上市標志著可采用美國生物科學（American BioScience）公司的專利納米粒白蛋白結合技術制備新一類的“蛋白質結合粒”藥品。本品僅由白蛋白結合紫杉醇納米粒組成，不含不良反應嚴重的溶媒。 

由于本品采用納米粒技術，故可以普通靜脈插管且高出50％的劑量在30 min內將紫杉醇釋至體內。采用Cremophor-EL為溶媒的紫杉醇普通注射劑Taxol使用前需使用甾體激素和抗組胺藥進行預防治療以避免過敏反應，而且輸注時間長達3 h。

3.7 制成復方制劑

3.7.1 復方苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣片

輝瑞公司的復方苯磺酸氨氯地平/阿托伐他汀鈣片（商品名：Caduet），可同時治療高血壓和高膽固醇。劑量規(guī)格有氨氯地平/阿托伐他汀5 mg/10 mg、5 mg/20 mg、5 mg/40 mg、5 mg/80 mg、10 mg/10 mg、10 mg/20 mg、10 mg/40 mg和10 mg/80 mg。含氨氯地平5 mg的復方片為白色薄膜包衣片，含氨氯地平10 mg的復方片是藍色薄膜包衣片。Caduet是首個1片劑可同時治療兩種不同癥狀的藥品。

3.7.2 三藥復方抗病毒藥

百時美施貴寶公司與吉利德（Gilead）科學公司聯合開發(fā)的復方依法韋瑞（efavirenz）/恩曲他賓（emtricitabine）/富馬酸替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate）600 mg/200 mg/300 mg/片（商品名：Atripla），用于治療成人HIV-1感染。本品是迄今首個治療HIV感染用的一日1次1片給藥方案的藥品，可單獨用藥或與其它抗逆病毒藥聯合用藥。本品結合了百時美施貴寶公司生產的依法韋瑞片（商品名：Sustiva）和吉利德科學公司生產的復方恩曲他賓/富馬酸替諾福韋酯片（商品名:Truvada）制成。Truvada本身就是一日1次服1片的聯合用藥制劑。

3.7.3 三藥復方抗胃潰瘍藥

阿克坎制藥（Axcan Pharma）公司的復方次檸檬酸鉍鉀 （biskalcitrate potassium）/甲硝唑/鹽酸四環(huán)素140 mg/125 mg/125 mg/膠囊（商品名：Pylera），用于根除主要造成胃和十二指腸潰瘍的幽門螺旋菌。次檸檬酸鉍鉀為NME，Pylera膠囊的專利至2018年到期。

在北美對275例有十二指腸潰瘍史患者進行的Ⅲ期臨床研究比較了Pylera加奧美拉唑一日2次20 mg與廣泛使用的OAC三聯用藥（奧美拉唑20 mg/阿莫西林1 g/克拉霉素500 mg，均一日2次）的療效。結果表明，雖然兩者差異無統計學顯著性，但在數值上還是Pylera組（88％）高于OAC組（83％）。

3.8 改進藥品包裝

3.8.1 琥珀酸舒馬普坦新注射劑

本品（商品名：Imitrex Injection）可使成人患者方便地采用Imitrex STATdose System緊急治療有或無先兆的偏頭痛，患者僅需啟動按鈕即可方便地獲得4 mg劑量的藥物。以往市售的制劑患者用藥不方便，且需注射6 mg藥物。

3.8.2 白蛋白輸液軟塑袋包裝

百特公司以玻瓶包裝的25％人白蛋白輸液（商品名：Buminate）已在美國醫(yī)院用于心肺旁路手術患者、休克、失血和嚴重燒傷患者有50余年歷史了。2005年10月，美國FDA批準百特保健公司的25％人白蛋白溶液首次以柔軟塑袋包裝（商品名：Flexbumin）上市，它有兩種規(guī)格：50 mL和100 mL/袋。

本品采用百特公司的Galaxy柔軟容器包裝系統——可保持白蛋白質量和成品室溫儲存的專利多層膜包裝系統，室溫儲存期允達2年。Flexbumin的適應證和穩(wěn)定性與白蛋白瓶裝輸液相同，但其柔軟容器包裝能為醫(yī)護人員使用提供方便，同時因不會破碎而更適合醫(yī)院藥品盤存系統。

3.8.3 糠酸莫米松灌裝粉霧吸入器

先靈葆雅公司產品（商品名：Asmanex），采用獲DuPont創(chuàng)新包裝獎的使用方便的吸入器具，不含拋射劑，患者用藥時不需用手與呼吸配合，并裝有數字計量器，使患者可直觀了解剩余劑量。研究表明，本品可改善患者的肺功能、減少急救藥品使用和患者夜間醒來次數，顯著改善咳嗽、哮鳴等日間癥狀。

(收稿日期：2008-09-02)