新型非甾體抗炎藥洛索洛芬鈉的研究進展
2008-12-31 00:00:00周淑琴
上海醫藥 2008年10期
洛索洛芬鈉（Loxoprofen Sodium）系由日本三共株式會社研發，1986年7月在日本上市 ，商品名“樂松”，是第一個丙酸類前體型非甾體抗炎藥（NSAIDs），口服后在體內代謝成trans-OH 型藥物，抑制前列腺素的生物合成。
其鎮痛效果比酮洛芬、吲哚美辛、萘普生強10～20倍，起效迅速且具強效、均衡的鎮痛、抗炎、解熱作用；使用更安全，前體藥物消化道不良反應發生率低，可長期服用，副作用小；應用范圍廣，用于類風濕性關節炎、骨性關節炎、腰痛、肩周炎、頸肩腕綜合征以及手術、拔牙后的疼痛，急性上呼吸道炎癥等病癥。
本文就洛索洛芬鈉的藥理、藥代動力學、臨床應用、不良反應等方面的研究進展作一介紹。
1 藥理作用［1］
NSAIDs大多數是通過抑制體內前列腺素（PG）的合成［2］，即通過與環氧化酶結合，掩蓋酶的活性中心，從而阻斷該酶催化花生四烯酸轉化為PG的代謝，發揮鎮痛、消炎和解熱作用。洛索洛芬鈉作為新型的NSAIDs，與其他藥物不同的是該藥是一個前體藥物，本身沒有活性，經肝臟迅速轉化成trans-OH體以后才有活性，因此可減少對胃腸道的損害。
1.1 鎮痛作用
在Randall-Selitto法（炎癥足加壓法：大鼠口服）試驗中，洛索洛芬鈉的ED50值為0.13 mg/kg，比萘普生、吲哚美辛、酮洛芬的鎮痛作用強10～20倍。
在大鼠熱炎癥性疼痛法（大鼠口服）試驗中，洛索洛芬鈉的ID50值為0.76 mg/kg，鎮痛作用與萘普生相同，比吲哚美辛、酮洛芬的鎮痛作用強3～5倍。
在大鼠慢性佐劑關節炎疼痛法（大鼠口服）試驗中，洛索洛芬鈉的ED50值為0.53 mg/kg，比萘普生、吲哚美辛、酮洛芬的鎮痛作用強4～6倍。
本品的鎮痛作用部位為末梢，屬外周性的。
1.2 消炎作用
洛索洛芬鈉對角叉菜膠浮腫（大鼠）、佐劑關節炎（大鼠）等的急性及慢性炎癥，顯示出與酮洛芬及萘普生幾乎同等的抗炎作用。
1.3 解熱作用
洛索洛芬鈉對酵母引起的發熱（大鼠），顯示與酮洛芬及萘普生幾乎等同、吲哚美辛的約3倍的解熱作用。
2 藥代動力學
洛索洛芬鈉具有吸收、轉化快的藥代動力學特點，因此進一步減少弱酸性原形藥與胃腸黏膜的直接接觸。據有關文獻報道，口服本品后迅速吸收，血中除有洛索洛芬（原型）之外，還有trans-OH體（活性代謝物）。16例健康成人口服60 mg洛索洛芬鈉時，藥物迅速吸收，血液中除有洛索洛芬鈉原型藥物外，還存在活性代謝物洛索洛芬鈉的trans-OH體。血藥濃度達峰時間，洛索洛芬鈉約為30 min，trans-OH體約為50 min，半衰期均為約1.25 h。洛索洛芬Cmax為5.04 μg/mL，Tmax是0.45 h，T1/2為1.22 h。trans-OH體的Cmax為0.85 μg/mL），Tmax為0.79 h，T1/2為1.31 h。
5例成人受試者口服60 mg洛索洛芬鈉，1 h后洛索洛芬鈉及trans-OH體的血漿蛋白結合率分別為97.0%和92.8%；本品迅速通過尿液排泄，大部分以洛索洛芬鈉或trans-OH體的葡萄糖醛酸結合物的形式排泄。服用8 h后，約50%排出體外；5例健康成人口服洛索洛芬鈉，每次60 mg，一天3次，連續服用5 d，與1次口服時相比均無明顯差異，未見蓄積性。
李可欣等［3］選取20例健康受試者按體重指數進行分層隨機服用洛索洛芬鈉，用高效液相色譜法測定血漿中洛索洛芬鈉的濃度。結果主要藥代動力學參數都符合要求，相對生物利用度為(101.2±17.4)％。
繆海均等［4］選取18例健康志愿者單劑量口服60 mg洛索洛芬鈉片，采用高效液相層析法測定血漿中洛索洛芬鈉藥物濃度。獲得主要的藥代動力學參數t1／2、Cmax 、Tmax、AUC0~8 h分別為(121.4±23.4) min、(3.69±0.77) μg／mL、(30.8±7.1) min、(397.4±68.4)μg#8226;min/mL)。結果證明本品口服吸收快，消除半衰期短。
張蓓蓓等［5］建立犬血漿中洛索洛芬鈉濃度的LC-UV定量分析方法，測定其在犬體內的血藥濃度經時過程，評價緩釋試驗片和普通參比片的生物等效性，結果與普通片相比，緩釋片的t1／2、Tmax延長，Cmax降低，相對生物利用度為(95.2±19.0)%。緩釋片與普通片的吸收程度生物等效，且具有明顯的緩釋特征。
3 臨床應用
本品臨床適用于：1)類風濕性關節炎、骨性關節炎、腰痛癥、肩周炎、頸肩臂綜合征的消炎和鎮痛：2)手術后、外傷后及拔牙后的鎮痛和消炎；3)急性上呼吸道感染（包括伴有急性支氣管炎的急性上呼吸道感染）的解熱和鎮痛。
徐朱顏等［6］采用開放性試驗，受試者口服樂松，對比治療前后患者晨僵、關節腫脹、關節壓痛、握力、關節功能、血沉等指標變化，結果是治療前后均有顯著改善（P＜0.01），進步率達85.7%，僅２例有輕度胃腸道反應。
李勝光等［7］選擇114例膝骨關節炎患者，口服洛索洛芬鈉，觀察休息時痛、活動痛指數、關節壓痛、關節腫脹和關節活動度這5項指標，完成療程、資料齊全的患者共 106例，結果顯示，患者5項療效指標均有明顯改善（P＜0.01）。
黃烽等［8］選擇52例活動性強直性脊柱炎患者，口服洛索洛芬鈉，經過4 wk的治療，總有效率為92.42%，其中對各主要療效指標均有明顯改善(P<0.05)。耐受性較好，不良反應發生率僅為8%。
施冶青等［9］選擇骨關節炎患者40例，采用對照法與試驗組(口服洛索洛芬鈉片)比較在治療前后組內膝關節活動痛、15 m行走時間、日常活動能力及綜合評估等指標，均顯示有顯著性差異；而組間比較均無顯著性差異。
童培建等［10］選取膝關節骨關節炎患者150例，分為洛索洛芬鈉組和布洛芬組，分別口服洛索洛芬鈉片和布洛芬緩釋膠囊，比較兩組在治療前后組內膝關節活動痛、15 m行走時間、日常活動能力及綜合評估等方面的指標，均顯示無顯著性差異。
俞永林等［11］選擇124例膝關節骨關節炎患者接受洛索洛芬鈉口服治療和膝關節功能訓練，結果顯示，口服洛索洛芬鈉結合運動訓練治療膝骨關節炎能有效改善關節功能，與單純口服洛索洛芬鈉比較，關節功能改善更明顯。
4 不良反應
NSAIDs的不良反應主要有消化道損傷、腎臟損害、凝血障礙和誘發哮喘等。在長期使用NSAIDs的患者中，胃潰瘍發生率為12％～30％，十二指腸潰瘍發生率為2％～19％［12］。胃潰瘍的不良反應已經成為臨床用藥的最大障礙，而減少胃潰瘍不良反應已成為藥學工作者的一個重要的研究方向。本品與其它NSAIDs一樣，主要不良反應也表現在胃腸道。在共計13 486例病例中，統計洛索洛芬鈉的不良反應（本項包含不能計算頻度的不良反應報告）。結果有副作用的有409例（占3.03%）。主要有消化系統癥狀（胃及腹部不適感、胃痛、惡心及嘔吐、食欲不振等2.25%）、浮腫及水腫（0.59%）、皮疹及蕁麻疹等（0.21%）、嗜睡（0.10%）等報告。消化系統的損傷之所以低于其它NSAIDs，是因為洛索洛芬鈉是前體型NSAIDs，口服后在體內代謝成trans-OH 型藥物而發揮療效，對胃腸的刺激性減小。
黃桂生［13］在2001年報道1例洛索洛芬誘發癲癇發作的病例，劉宏［14］在2004報道1例顏面水腫的病例，楊平等［15］在2005年報道1例洛索洛芬引起腎衰的病例。
5 結語
綜上所述，洛索洛芬鈉作為20世紀80年代后期上市的改良型的NSAIDs，在療效上保持了傳統NSAIDs的解熱、鎮痛、抗炎作用，而且起效快、作用強。在安全性方面，因其丙酸類前體藥物的結構特點，顯著地減少了胃腸道不良反應的發生。從療效和安全性兩方面看，洛索洛芬鈉是一個用來緩解多種疾病疼痛，且有較大市場潛力的藥物。
參考文獻
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13 黃桂生．洛索洛芬誘發癲癇發作1例［J］．咸寧醫學院學報，2001，15（2）：109.
14 劉宏．樂松口服引起顏面水腫1例［J］．解放軍保健醫學雜志，2004，6（3）：145.
15 楊平，凌云．洛索洛芬引起腎衰1例［J］．中華醫學雜志，2005，85（31）：2229.
(收稿日期：2008-08-11)
