新型抗精神病藥物研發(fā)進展

中圖分類號：R971.4 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)12-0542-02

1 抗精神病藥物發(fā)展現(xiàn)狀

抗精神病藥物是目前精神疾患尤其是精神分裂癥和雙相性躁狂癥治療的常規(guī)方法，2007年全球總銷售額達160億余美元（表1）。不過，一項由美國國家衛(wèi)生研究所發(fā)起的代號為CATIE的大型試驗發(fā)現(xiàn)，近74%的患者因耐受性或療效問題而在治療18個月內(nèi)中止了用藥，由此提示臨床需有新的抗精神病藥物。

第一代抗精神病藥物也常稱為傳統(tǒng)或“典型”抗精神病藥物，后者以能抑制多巴胺D2受體的氟哌啶醇（haloperidol）為代表。該藥治療精神分裂癥的幻覺等陽性癥狀有適度療效，但可能引起錐體外系運動障礙。第二代抗精神病藥物亦即現(xiàn)稱的“非典型”抗精神病藥物，包括Eli Lilly公司的奧氮平（olanzapine/Zyprexa）、Johnson Johnson公司的利培酮（risperidone/Risperdal）和AstraZeneca公司的富馬酸喹硫平（quetiapine fumarate/Seroquel）等。這些藥物都能抑制多巴胺D2受體及其它受體，特別是5-羥色胺2A受體（表1），臨床上均較少引致運動障礙，但存在體重增加、催乳素和血糖水平升高以及鎮(zhèn)靜等副反應。

奧氮平被廣泛認為是目前市場上最有效的非典型抗精神病藥物。但在過去3年內(nèi)，它已因副反應喪失了幾近50%的市場份額并引發(fā)了28 000余項法律訴訟，進而再次指出精神病治療領域?qū)吒狈磻p微新藥的客觀需求。另外，目前市場上所有非典型抗精神病藥物均將在未來5年內(nèi)面臨通用名藥的競爭（表1），這亦為新型抗精神病藥物的研究與開發(fā)提供了相當?shù)氖袌鰟恿皺C會。

2 新型抗精神病藥物開發(fā)

2007年9月，Eli Lilly公司公布了其在研嗜代謝型谷氨酸受體2/3（mGluR 2/3）激動劑LY 2140023用于治療精神分裂癥的4周Ⅱ期臨床試驗結(jié)果。該研究顯示，LY 2140023雖在減少患者陽性癥狀方面稍遜于奧氮平，但其療效仍達到了顯著改善程度。更重要的是，奧氮平用藥所致體重增加現(xiàn)象明顯，而接受LY 2140023治療患者的體重反而平均下降了0.5 kg。這些數(shù)據(jù)指出，mGluR 2/3激動劑很可能代表著人們在尋求良好耐受性抗精神病藥物歷程中又將獲得一次重要進步。

事實上，這類作用機制確已顯露應用前景，以致Eli Lilly、Merck、Johnson Johnson和Pfizer（以及它們的合作伙伴Addex和大正制藥）公司都在競相開發(fā)精神分裂癥治療用的mGluR靶向藥物（表2）。例如，Merck公司除在與大正制藥公司合作臨床前研究一個mGluR靶向藥物之外，2008年初，它又和Addex公司簽約獲得了后者正處于臨床前開發(fā)階段的mGluR 5陽性變構(gòu)調(diào)節(jié)劑ADX 63365的全球獨家許可權益，進而進一步擴展并加強了公司在致力研究新型抗精神病藥物方面中的投入。

Eli Lilly公司因其LY 2140023已獲得“概念證實”數(shù)據(jù)且預期2008年末就可進行Ⅲ期臨床試驗，處于mGluR靶向藥物開發(fā)競爭的明顯領先地位。相比之下，其它公司的同類在研藥物則均還未進入臨床研究階段。當然，要最終證實LY 2140023的優(yōu)越性仍需較長時間。另一方面，LY 2140023會與受體結(jié)合而呈現(xiàn)長時間的持續(xù)活性，但Addex等公司發(fā)現(xiàn)的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑卻僅在內(nèi)源性激動劑存在時才顯活性。所以，變構(gòu)調(diào)節(jié)劑有可能因能提供更趨正常的信號傳導模式而使之更適宜于長期使用，因此更具臨床吸引力。

不過，有關LY 2140023和其它mGluR靶向藥物治療精神分裂癥有效的確切作用機制尚不清楚，盡管由于谷氨酸和多巴胺軸突會聚在紋狀體的中型多棘神經(jīng)元，故可能與先前了解的抗精神病藥物作用機制有一定重疊。事實上，mGluR 2/3激動劑已顯現(xiàn)會抑制多巴胺釋放，由此證實這兩種神經(jīng)遞質(zhì)途徑的功能互連性。mGluR 2/3激動劑也可能同時靶向著傳統(tǒng)多巴胺D2拮抗途徑。另外，mGluR 2/3尚能與5-羥色胺2A受體形成一種復合體，從而提示mGluR的激活可以調(diào)控5-羥色胺信號傳導。

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Addex和Merck兩公司的ADX 63365靶向著mGluR 5，它雖已知對多巴胺信號傳導沒有影響，但卻能調(diào)控嗜離子型N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）谷氨酸受體的信號傳導，后者是長期以來被認為與精神分裂癥有關的又一受體類型。此種作用途徑可能會產(chǎn)生額外益處，因動物研究已提示ADX 63365能夠改善認知及陽性癥狀，而Merck和Addex兩公司亦在等待該化合物在人體中試驗的相關數(shù)據(jù)。這樣，除能獲得較非典型抗精神病藥物更好的安全性之外，mGluR靶向藥物尚有望提供在精神分裂癥認知方面的療效改善效果。

3 尚待解決的重要問題

mGluR靶向藥物還未進行長期研究，而在Eli Lilly公司完成的4周試驗中觀察到的療效能否隨繼續(xù)用藥而予維持也不知曉。另外，mGluR靶向藥物雖似耐受性很好，但臨床仍需進行更長期的研究以評估其安全性。若mGluR靶向藥物均具迄今在LY 2140023試驗中所見相似結(jié)果，那接下來的問題就是醫(yī)師會如何使用此類藥物。即使不如非典型抗精神病藥物一樣有效時仍將其獨立處方，抑或僅用作低劑量非典型抗精神病藥物的附加療法。另外，Acadia公司正在開發(fā)一個5-羥色胺受體-2反向激動劑普馬色林（primavanserin）（表2），后者能夠提高低劑量利培酮的療效卻不引致體重增加。所以，mGluR靶向藥物也可能與普馬色林合用，以期獲得一種副反應更少的精神分裂癥選擇性靶向療法。

總之，有關mGluR靶向藥物的開發(fā)進展昭示一類新型抗精神分裂癥藥物研究業(yè)已嶄露希望。這類藥物不僅可能提供較現(xiàn)有抗精神病藥物更優(yōu)的治療選擇，且標志著人們對精神病學疾患治療的分子基礎有了更深該的認識。

4 目前市場及變化趨勢

全球抗精神病藥物市場已自1993年的約8億美元迅速增長到了2007年的160億余美元，其主要驅(qū)動力則是在此期間利培酮、奧氮平、富馬酸喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑的相繼入市。這五藥目前幾乎完全占有了精神病治療領域，其中，利培酮、奧氮平、富馬酸喹硫平和阿立哌唑2006年的全球銷售額分別高達41億、43億、36億和12億美元（表1）。抗精神病藥物的處方數(shù)也在持續(xù)上升，從1993年的不足2 000萬張?zhí)岣叩?007年的4 800萬張，這意味著有更多的患者接受或依從了藥物治療。不過，精神病治療藥物的安全性和療效仍待進一步改善。除此之外，目前暢銷抗精神病藥物的專利將在未來5年內(nèi)相繼屆滿（表1），這些都會從客觀上刺激制藥工業(yè)致力開發(fā)精神病治療新藥。新近研究數(shù)據(jù)指出，mGluR靶向化合物有望發(fā)展成為一類新型抗精神病藥物，其中數(shù)家公司已經(jīng)正式進入了實際開發(fā)階段（表2）。

（馬培奇 編譯）

(收稿日期：2008-10-06)