輔酶Ｑ１０在肌肉疾病中的應用

中圖分類號：R741 文獻標識碼：B 文章編號：1006-1533(2008)12-0554-03

輔酶Q10是一種在人體內廣泛存在的脂溶性醌類化合物，又稱泛醌，它在心臟、肝臟、腎臟和胰腺中的含量很高。在細胞內，輔酶Q10在線粒體中的含量最高(40%～50%)，在電子傳遞鏈中發揮重要作用，是細胞呼吸和代謝的重要輔助因子，是生成ATP的重要輔酶。輔酶Q10還具有抗氧化、清除自由基、穩定生物膜等作用。輔酶Q10在臨床中應用廣泛，如保護心肌，尤其是抗阿齊霉素的心臟毒性；改善高血壓患者的血壓控制和糖尿病患者的血糖控制；治療帕金森氏病、亨廷頓氏病和偏頭痛等。本文主要介紹其在肌肉疾病中的應用。

1 線粒體病

線粒體這個特殊的半自主性細胞器是細胞內的“動力工廠”，它能為細胞提供各種生命活動所需的能量。線粒體內膜是電子傳遞鏈氧化磷酸化酶系統所在部位，包括電子傳遞鏈（也稱呼吸鏈）、偶聯磷酸化系統與內膜傳送系統。線粒體病的共同特點是存在線粒體形態、生化或基因異常所致的呼吸鏈傳遞或氧化磷酸化功能缺陷。從生化角度看，造成線粒體功能缺陷的可能環節有：底物運輸、底物利用、三羧酸循環、電子傳遞鏈或氧化磷酸化。輔酶Q10至少是3種線粒體酶（多酶復合體I、II和III）的輔酶，其醌環在氧化呼吸鏈中起傳遞電子和質子的作用，是形成ATP的關鍵。因此，輔酶Q10能夠用來改善這些環節。線粒體DNA (mtDNA)的異常包括原發和繼發：原發的線粒體病是一組母系遺傳疾病，繼發的線粒體DNA異常則主要來自氧自由基對線粒體DNA的損傷。與核DNA相比，線粒體DNA更接近于內源性氧自由基，且修復機制遠不如核DNA。隨著年齡增長，線粒體DNA受自由基損傷的機率增大。輔酶Q10是有效的抗氧化劑和自由基清除劑，它作為線粒體呼吸鏈的組成部分存在于線粒體內膜，從線粒體復合體I或復合體II接受2個電子變成醇式后，再將電子傳遞給復合體III。體內輔酶Q10被大量消耗變成醇式，它既是有效的抗氧化劑，同時也是運動的電子載體，可將氫原子從其羥基轉給脂質過氧化自由基，從而減少線粒體內膜的脂質過氧化物反應。在此過程中會生成與輔酶Q10和輔酶Q10的醇式不成比例的自由基泛半醌，或與氧發生反應形成超氧化物，自由基泛半醌在超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的作用下轉運自由基實現解毒作用。如此循環往復，呼吸鏈將輔酶Q10不斷變成醇式，由此發揮其抗氧化作用。

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作綜合征(MELAS)是較為常見的線粒體疾病，臨床表現為肌病、腦病、乳酸酸中毒及卒中樣發作，其中卒中樣發作及運動不耐受是其主要特點。Abe等［1］使用近紅外分光光度計測定血氧情況評估MELAS患者骨骼肌靜息和活動狀態下氧化磷酸化損傷的水平，發現口服輔酶Q10對氧化磷酸化能力改善有一定的效果。

在一項開放性、多中心臨床試驗中，44例線粒體肌病患者口服輔酶Q10 2 mg/(kg#8226;d)治療6個月后，16例患者被觀察到運動后乳酸水平降低至少達25%［2］。Chen等［3］對8例線粒體腦病患者進行了短期、雙盲、交叉試驗，其中包括4例肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維綜合征(MERRF)、3例MELAS和1例慢性進行性眼外肌麻痹(CPEO)，發現患者接受輔酶Q10治療后的運動不耐受及活動后疲勞改善，肌力增加，運動后血乳酸和丙酮酸水平升高幅度減少。另外，患者治療前的血清輔酶Q10水平較正常值明顯偏低，治療后明顯升高。

很多線粒體肌病患者都存在輔酶Q10缺乏現象。1986年，Ogasahara等［4］就報道了部分KSS患者存在輔酶Q10缺乏。其他線粒體病，如CPEO、MELAS、MERRF均有類似發現。在被證實具有輔酶Q10缺乏的患者中，輔酶Q10補充療法更為有效。

2 輔酶Q10缺乏

以往認為除線粒體病外，輔酶Q10缺乏較為罕見，但近年相關報道卻逐漸增加。原發的輔酶Q10缺乏是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，臨床表現相差很大，至少有5種表型。迄今已經發現3個與輔酶Q10合成有關的基因：2例患有腦肌病和腎病的患者存在COQ2基因突變［5］；1例嚴重Leigh綜合征伴有腎病綜合征及輔酶Q10缺乏的男性嬰兒存在PDSS2基因的雜合子突變［6］；在2個家系中發現了COQ2和PDSS1基因突變［7］。

2個與繼發輔酶Q10缺乏相關的基因也已被報道，兩者的遺傳方式均為常染色體隱性遺傳。APTX基因突變表現為肌肉輔酶Q10含量降低、共濟失調和眼球運動障礙；而ETFDH基因突變表現為單純的肌病。與繼發輔酶Q10缺乏相比，原發輔酶Q10缺乏的患者常發病更早，臨床癥狀更嚴重，肌肉輔酶Q10含量降低更明顯。

早期診斷，早期給予輔酶Q10補充治療對于原發和繼發輔酶Q10缺乏患者同樣具有重要意義。

人體中輔酶Q10的總含量在20歲時達到高峰，此后會隨著年齡增長而降低。許多人特別是老年人和從事激烈運動的人會缺乏輔酶Q10，并可從補充中獲益，如每日補充60 mg可改善運動員的體能。對維持健康推薦的每日劑量為30 mg，用于治療各種疾病則需要更高的劑量。輔酶Q10應與含脂肪膳食一起服用，以促進其吸收。

3 慢性疲勞

疲勞被定義為開始或維持隨意活動困難，其發生機制的解釋多種多樣：糖原缺少、骨骼肌肌漿網上膜靜息電位降低或鈣泵功能異常和神經肌肉傳遞障礙等。與能量產生有關的外源性營養物質也可能與疲勞有關。Mizuno等［8］通過對健康志愿者進行雙盲、安慰劑對照、交叉給藥試驗發現，每日口服300 mg輔酶Q10 ，1 wk后即能改善體力，在體力活動后疲勞感覺減輕且恢復加快。另有研究指出，輔酶Q10對于鍛煉過度造成的線粒體膜磷脂過度減少具有保護作用，其治療有助于改善運動后磷酸肌酸的恢復［9］。輔酶Q10減輕疲勞的作用可能是通過其抗氧化及其在氧化磷酸化中的作用產生的。另外，試驗未見100 mg輔酶Q10有改善疲勞作用，由此提示輔酶Q10的劑量對于其呈現抗疲勞作用的重要性。

慢性疲勞綜合癥（CFS）的病因仍然不清。近期研究顯示，氧化應激是產生該病的原因之一。CFS患者都有程度不同的氧化應激。雖然作用機制不明，但是抗氧化劑輔酶Q10已被用于預防和治療慢性疲勞綜合征 。

4 他汀類藥物相關肌病

他汀類藥物作為降脂藥物應用廣泛，它能通過競爭性地抑制HMG-CoA（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A）還原酶的活性而阻斷膽固醇生物合成的限速步驟，由此降低具致動脈粥樣硬化性質的低密度脂蛋白膽固醇，在大樣本試驗及臨床應用中均被證實安全、有效。但隨著他汀類藥物的廣泛使用，其治療可能產生的不良反應也漸被認識。他汀類藥物不但能降低膽固醇水平，同時也會降低其他一些中間產物包括輔酶Ｑ10和多醇的水平。與膽固醇的合成途徑一樣，輔酶Ｑ10的合成也需依賴HMG-CoA還原酶，故他汀類藥物在抑制膽固醇合成的同時也會抑制體內輔酶Ｑ10的生成。多項研究指出，他汀類藥物（阿托伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀等）可降低血中輔酶Ｑ10的水平。Low等發現，使用他汀類藥物喂養鼠會降低組織輔酶Q10水平。Rundek等發現，服用他汀類藥物患者的血漿輔酶Q10水平下降，甚至出現肌病表現，如肌痛、肌酶升高、肌無力等，而在藥物減量或停藥后，則癥狀消失。外源性地補充輔酶Ｑ10可增加血中輔酶Ｑ10的水平。因此，一旦患者服用相對大劑量的他汀類藥物并出現與之相關的不良反應，那就應該加用輔酶Ｑ10，并減少他汀類藥物劑量，使用大劑量他汀類藥物時尤其需要注意［10］。目前，輔酶Ｑ10聯用他汀類藥物的臨床試驗還僅限于小規模、短時間的臨床觀察，今后需要進行大規模、長時間的臨床試驗來確定他汀類藥物與輔酶Ｑ10合用的必要性，以及明確在服用他汀類藥物時加用輔酶Ｑ10的合適劑量和合適療程。由于輔酶Ｑ10已被證實對多種心血管疾病治療有益，又安全可靠，患者即使長時間、大劑量服用輔酶Ｑ10也能很好耐受，所以有學者指出，在大規模的試驗結果出現之前，他汀類藥物與輔酶Ｑ10合用似是一種可行的方案。

5 其他

除他汀類藥物外，其他影響脂類代謝的藥物，如煙酸、貝特類藥物、依澤替米貝引起的肌病也偶見報道［11］。Ringman等報道了1例服用減肥藥物奧利司他（orlistat）伴發肌病的患者。該男性患者37歲，在服用27個月奧利司他后出現肌肉跳動、肌肉疼痛、運動不耐受及肌酶升高。停藥后運動不耐受有改善，但肌肉跳動、疼痛及肌酶升高改善不明顯。服用輔酶Q10600 mg/d，3個月后，上述癥狀均獲緩解，肌酶水平也恢復正常［12］。奧利司他是主要作用于胃腸道的脂酶抑制劑，其引起肌病的機制尚不明了，可能與線粒體功能障礙有關。對于他汀類藥物及其他影響脂類代謝的藥物引起的肌病，輔酶Q10可能具有預防或治療作用［13］。

Folkers等［14］對一組肌營養不良及神經源性肌萎縮患者進行了臨床試驗，其中包括杜興型肌營養不良(DMD)、貝克型肌營養不良(BMD)、肢帶型肌營養不良、強直性肌營養不良、腓骨肌萎縮癥(CMT)和Welander肌病等患者。這些患者口服輔酶Q10 100 mg/d，3個月后，運動能力得到明顯提高。鑒于在肌病患者中心肌受累較為常見，試驗同時還觀察了這些患者心臟功能的變化情況，結果也得到了輔酶Q10有效的結論［15］。

6 結語

綜上所述，輔酶Q10在肌肉疾病的治療中具有一定作用，對于改善疲勞也有效。隨著相關研究和臨床試驗的進一步深入，輔酶Q10將會得到更加廣泛的臨床應用。

參考文獻

1Abe K， Matsuo Y， Kadekawa J，et al. Effect of coenzyme Q10 in patients with mitochondrial myopathy， encephalopathy， lactic acidosis， and stroke-like episodes (MELAS): Evaluation by noninvasive tissue oximetry［J］. J Neurol Sci，1999，162(1) ：65-68.

2 Scarlato G， Bresolin N， Moroni I， et al. Multicenter trial with ubidecarenone: Treatment of 44 patients with mitochondrial myopathies［J］. Rev Neurol (Paris)， 1991，147(6-7):542-548.

3 Chen RS， Huang CC， Chu NS. Coenzyme Q10 treatment in mitochondrial encephalomyopathies: Short-term double-blind， crossover study［J］. Eur Neurol，1997，37(4):212-218.

4 Ogasahara S， Nishikawa Y， Yorifuji S， et al.Treatment of Kearns-Sayre syndrome with coenzyme Q10［J］. Neurology，1986，36(1)： 45-53.

5 Quinzii C， Naini A， Salviati L， et al. A mutation in para-hydroxybenzoate-polyprenyl transferase (COQ2) causes primary coenzyme Q10 deficiency［J］. Am J Hum Genet，2006， 78(2)： 345-349.

6 Lo pez LC， Schuelke M， Quinzii CM， et al. Leigh syndrome with nephropathy and CoQ10 deficiency due to decaprenyl diphosphate synthase subunit 2 (PDSS2) mutations［J］. Am J Hum Genet，2006，79 (6)： 1125-1129.

7 Mollet J， Giurgea I， Schlemmer D，et al.Prenyldiphosphate syn

thase， subunit 1 (PDSS1) and OHbenzoate polyprenyltransferase (COQ2) mutations in ubiquinone deficiency and oxidative phosphorylation disorders［J］. JClin Invest，2007， 117 (3)： 765-772.

8 Mizuno K， Tanaka M， Nozaki S， et al. Antifatigue effects of coenzyme Q10 during physical fatigue［J］. Nutrition，2008，24(4)：293-299.

9 Takeo S. Possible mechanism by which coenzyme Q10 improves reoxygenation Oinduced recovery of cardiac contractile force after hypoxia ［J］. J Pharmacol Exp Ther， 1986， 243(3): 1131-1138.

10 Paiva H， Thelen KM，Van Coster R， et al. High-dose statins and skeletal muscle metabolism in humans: A randomized， controlled trial［J］.Clinical Pharmacology Therapeutics，2005，78(1)：60-68.

11 Havranek JM， Wolfsen AR， Warnke GA， et al. Monotherapy with ezetimibe causing myopathy［J］. Am J Med，2006， 119 (3): 285-286.

12 Ringman JM， Mozaffar T. Myopathy associated with chronic orlistat consumption: A case report［J］. Neuromuscular Disorders，2008，18(5)： 410-412.

13 Miles L， Miles MV， Tang PH， et al. Muscle coenzyme Q: A potential test for mitochondrial activity and redox status［J］. Pediatr Neurol，2005， 32(5)： 318-324.

14 Folkers K， Simonsen R. Two successful double-blind trials with coenzyme Q10 (vitamin Q10) on muscular dystrophies and neurogenic atrophies［J］. Biochim Biophys Acta，1995，1271(1):281-286.

15 Folkers K， Wolaniuk J， Simonsen R， et al. Biochemical rationale and the cardiac response of patients with muscle disease to therapy with coenzyme Q10［J］. Proc Nati Acad Sci USA，1985，82(13):4513-4516.

(收稿日期：2008-11-05)