內鏡技術在胰腺疾病診斷中的價值

汪鵬 李兆申

內鏡技術在胰腺疾病診斷中的價值

汪鵬 李兆申

隨著消化內鏡的普及和發展，特別是內鏡下逆行胰膽管造影術(ERCP)和內鏡超聲(EUS)的應用，使得胰腺疾病的影像學診斷水平在US、CT、MRI等技術的基礎上得到了提高。同時，ERCP和EUS相關介入技術的發展，使得獲取胰液、胰腺細胞或組織標本成為可能，進行胰腺疾病的病理學、細胞學或分子生物學診斷得以實現。從而提高了胰腺疾病的診斷率和胰腺良惡性疾病的鑒別水平。

一、急性胰腺炎(AP)

ERCP和EUS在明確AP的病因上具有不可替代的優勢，其中膽系結石是國內AP最常見的病因，也是病因診斷探討的重點。過去認為ERCP是發現膽管結石最可靠的影像學檢查方法。診斷性逆行膽管造影(endoscopic retrograde cholangiography，ERC)的敏感性約為90%，如在ERC同時行乳頭括約肌切開術(endoscopic sphincterotomy，EST)并用取石籃或取石氣囊進行膽管清理，則被認為是膽管結石診斷的“金標準”[1]。為了減少不必要的EST，Catanzaro等[2]對常規ERC顯影正常的21例患者同時進行膽管的腔內超聲檢查(intraductal ultrasonography，IDUS)，結果IDUS診斷8例膽管結石，而其中7例經EST取石術發現膽管結石。近年來的研究提示IDUS診斷膽管結石的準確率可達95%～100%，也被看作是膽管結石診斷的“金標準”[2-3]。但是，由于ERCP并發癥發生率約為5%～10%，且少部分患者存在插管失敗的可能，因此，對于膽管結石的診斷，磁共振胰膽管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)和EUS作為更為安全的檢查方法，已基本取代了診斷性ERCP[4]。

MRCP、EUS對于膽管結石診斷的敏感性分別為85%～88%和81%～98%，特異性分別為88%～97%和93%～100%。但MRCP對于直徑小于lt;5 mm的膽管結石診斷的敏感性僅約67%，而EUS發現膽管內小結石的敏感性較高[5]。

對于臨床上懷疑膽源性AP而MRCP未發現膽管結石的患者，是否需進一步檢查明確膽管微結石存在的可能性仍是值得探討的問題。Kaw和Brodmerkel[6]對126例復發性胰腺炎在ERCP同時行膽汁的顯微鏡檢查來分析有無膽固醇或膽紅素結晶，結果發現27例未行膽囊切除術的患者存在膽管微小結石，但膽汁顯微鏡檢查的敏感性不高。Levy[7]認為，對于復發性胰腺炎的患者可行腹腔鏡膽囊切除術和EST而進行經驗性治療；或進行EUS檢查可能有助于膽管微結石的診斷。Liu等[8]將140例因懷疑膽源性AP而住院的患者隨機分為兩組，一組入院24h內先檢查EUS，如發現膽管結石再立即進行ERCP，另一組入院24 h內直接行ERCP，結果兩組并發癥發生率分別是7%和14%。雖然，該研究的結果沒有統計學差異，但仍有學者[5]認為對于存在ERCP并發癥高危因素、且懷疑膽源性AP的患者應先行EUS明確診斷，再決定是否行ERCP。

EUS和ERCP對其他病因引起的AP同樣具有重要的診斷價值。EUS檢查易于發現胰腺微小占位性病變或胰腺導管內乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMN)，Frossard等[9]對其他常規檢查未發現明確病因的特發性AP患者進行EUS檢查，結果80%的患者存在胰腺占位或IPMN。ERCP對IPMN診斷更具有價值，可表現為胰管內充盈缺損、主胰管全程擴張和分支胰管囊狀擴張等征象，其敏感性較MRCP更高，且插管時乳頭開口處有大量黏液分泌對診斷IPMN也有一定幫助。ERCP下行胰管鏡檢查對于IPMN的診斷更為準確，Yamao等[10]用胰管鏡檢查115例患者，發現IPMN57例，且均為手術病理證實；而胰管鏡檢查未發現IPMN者，手術病理診斷出僅有3例。

另外，ERCP主副乳頭同時插管造影也是診斷胰腺分裂癥的重要依據；Oddis括約肌壓力測定(sphincter of Oddi manometry, SOM)還有助于胰腺型SOD的診斷。近年來，有研究采用微傳感器法代替灌注法進行SOM[11]，或把SOM和ERCP檢查分次進行[12]，均能顯著降低ERCP并發癥發生率。

二、慢性胰腺炎(CP)

當臨床上反復出現不明原因的胰腺炎急性發作，或慢性胰源性疼痛，而體表超聲、CT、MRI，甚至胰腺外分泌功能等輔助檢查均未見明顯異常時，可在胰腺炎急性發作緩解、正常進食2～4周后，運用ERCP和EUS等內鏡技術進行CP早期診斷可能具有重要價值。

ERCP過去一直被認為是CP診斷的“金標準”，多處分支胰管不規則擴張，主胰管中斷或狹窄，胰管扭曲、蛇行、僵直、粗細不均等ERCP影像學表現是CP診斷的重要參考征象。但當主胰管和分支胰管主干尚未累及，僅為分支胰管末梢或胰腺實質存在病變時，ERCP對CP的診斷則較困難。Pungpapong等[13]結合ERCP、手術病理和長期隨訪的結果作為CP診斷“金標準”，通過對99例臨床上懷疑CP的患者的隨訪，比較MRCP和EUS的診斷價值。結果MRCP和EUS敏感性分別是65%和93%，特異性是90%和93%，提示EUS比MRCP的敏感性更高。Kahl等[14]對38例臨床上懷疑CP，而ERCP檢查胰管未見異常的患者進行EUS檢查，其中EUS診斷為CP 32例。對這32例患者平均隨訪18個月，其中22例(68.8%)再次行ERCP時發現胰管異常，并確診為CP。該研究提示，在CP早期，ERCP顯影胰管無異常改變時，EUS可能有一定診斷價值。

Wiersema等[15]提出CP的EUS表現包括胰腺實質的改變(直徑gt;3 mm的強回聲灶，鈣化灶，小葉狀分隔，或囊腫)和胰管的變化(管壁回聲增強或扭曲不規則，主胰管擴張或分支胰管擴張)，其中囊腫樣改變和胰管的異常等征象對診斷的敏感性較高。但是，部分老年人、慢性酗酒者、功能性消化不良的患者，也可出現部分上述EUS表現，而長期隨訪卻提示這些患者并不會進展為CP。因此，明確CP的EUS診斷標準，提高CP早期診斷的特異性一直是臨床關注的問題。近年來，有學者[5]提出，對于有癥狀的年輕患者如發現上述3項EUS表現即可診斷為CP；而無癥狀的老年人應出現上述5項EUS表現才可診斷。

近年來，EUS引導的FNA和切割活檢(tru-cut biopsy, TCB)技術是獲取胰腺細胞和組織標本的重要方法。Hollerbach等[16]報道，27例EUS-FNA提示其診斷的特異性和陰性預測值分別是67%和100%，與EUS的特異性60%、陰性預測值75%相比，特異性無明顯差異。DeWitt等[17]對16例EUS疑為非局灶性CP患者進行TCB，活檢病理提示正常胰腺8例，CP可能1例，未能明確診斷7例，結果提示TCB和診斷性EUS結果的一致性較差。目前的研究認為，FNA和TCB尚不能提高非局灶性CP診斷的特異性。但是，有研究[18]提示，應用EUS-TCB獲取胰腺組織并結合IgG4染色，可用于診斷自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)。

對于局灶性CP、假性囊腫等良性病變，CT、MRI等影像學檢查方法難于與胰腺癌、胰腺囊腫等胰腺占位性病變區別時，可以通過ERCP下進行細胞刷檢、收集胰液分析，以及EUS引導的FNA和TCB獲取胰腺細胞或組織標本進行鑒別診斷。

三、胰腺囊性病變

胰腺囊腫包括多種組織學類型，有炎性病變(假性囊腫)、良性病變(漿液性囊腺瘤)和癌前以及癌性病變(導管內乳頭狀黏液瘤、黏液性囊腺瘤、囊腺癌)。CT和MRI發現胰腺囊腫并不十分困難，但是對小于3 cm的胰腺囊腫，EUS卻有更高的檢出率和準確率[19]。

如何鑒別胰腺囊性病變的良惡性是臨床上關注的問題。研究者試圖通過觀察囊腫的形態、囊壁的厚度以及黏液的性質等EUS表現進行鑒別，但是其敏感性和特異性均不令人滿意。Ahmad等[20]邀請8位經驗豐富的EUS醫師，在不告知手術病理結果的情況下，觀察31例患者的EUS檢查錄像。結果對于假性囊腫或真性囊腫判斷的一致性一般(kappa 0.24)，其準確性波動于40%～93%；對于囊腫類型的判斷，僅有漿液性囊腺瘤的一致性稍好(kappa 0.46)。該研究認為，即使有經驗的EUS醫師，通過EUS聲像圖對于胰腺囊腫性質的評估也很難達成一致。而囊液的細胞學、生化以及腫瘤標記物的分析對于胰腺囊腫性質的判斷可能更具重要意義。EUS-FNA和ERCP鼻胰管置入術(當囊腫與胰管相通時)是獲取囊液的重要技術。Brugge等[21]的一項關于胰腺囊腫的大規模多中心研究分析了EUS圖像、囊液細胞學和囊液腫瘤標記物(CEA、CA72-4、CA125、CA19-9和CA15-3)的結果，并以組織學為診斷“金標準”。納入分析的341例患者中112例獲得手術病理(黏液性囊腺瘤或囊腺癌68例，漿液性囊腺瘤7例，假性囊腫27例，內分泌腫瘤5例，其他5例)，結果CEA在黏液性病變中囊液的濃度明顯高于漿液性病變(最佳臨界值 192 ng/ml，敏感性73%，特異性84%)，其鑒別的準確率為79%(88/111)，明顯高于EUS的51%(57/112)和細胞學檢查的59%(64/109，Plt;0.05)；而CA72-4以7 ng/ml為臨界值時，其鑒別的敏感性、特異性和準確率分別是80%、61%和72%。因此，有專家建議[22]應對胰腺囊腫的囊液的脫落細胞、淀粉酶和CEA進行常規檢查，鑒別假性囊腫以及胰腺囊性病變的性質。

四、胰腺癌

90%左右的胰腺癌是導管腺癌，ERCP可顯示其胰管不規則狹窄，伴側支消失和近端胰管擴張，有時還可顯示胰管突然中斷或變尖，但是位于胰腺鉤突區和胰尾部的小腫瘤，ERCP的診斷率較低。由于MRCP為無創傷性檢查，在一定程度上可取代診斷性ERCP，而通過ERCP下細胞刷檢、收集胰液進行細胞學和分子生物學的分析是胰腺癌早期診斷研究較多的內容。

由于細胞刷檢、胰液脫落細胞檢查的敏感性低，對ERCP獲取標本進行分子生物學的檢測可能更具有價值。Boadas等[23]采用PCR-RFLP法分析40例胰腺癌、50例CP患者胰液中K-ras基因12密碼子點突變，結果44%胰腺癌患者可檢出K-ras基因突變，而僅有27%胰腺癌患者可發現惡性脫落細胞。但CP患者胰液中K-ras基因突變也占16%。Pugliese等[24]對31例胰腺癌、11例CP患者進行細胞刷檢、胰液脫落細胞和胰液K-ras基因12密碼子點突變等檢查。結果細胞刷檢和胰液脫落細胞的敏感性分別是74%和58%，兩種方法結合的敏感性是76%，其特異性均為100%；而K-ras基因突變的敏感性和特異性分別是87%和60%，K-ras基因突變的CP患者平均隨訪55個月后均沒有進展為胰腺癌。由此可見，K-ras基因突變的特異性還較低，而有研究[25]對ERCP刷檢細胞同時進行端粒酶活性和K-ras點突變的檢測，結果聯合檢測診斷胰腺癌的特異性為100%，較K-ras基因檢測(66.7%)明顯提高。

近年來的研究提示，胰液中DNA甲基化的檢測對于胰腺癌診斷有一定價值。Matsubayashi等[26]分析155例可能是胰腺疾病患者的胰液DNA甲基化狀態，其中包括胰腺導管腺癌56例、IPMN 17例、CP 26例、有胰腺癌家族史的無癥狀者44例、沒有證據支持為胰腺疾病者12例。82例采用內鏡收集胰液，73例手術中收集胰液，實時定量的甲基化特異的PCR測定(real-time quantitative methylation-specific PCR)結果顯示，內鏡組胰腺癌患者胰液甲基化DNA的濃度≥1%占82%(9/11)，而胰腺良性疾病患者無1例甲基化DNA的濃度≥1%；手術組CP患者甲基化DNA的濃度≥1%為0，而IPMT有6%(1/17)，胰腺癌患者有40%(18/45)。

EUS對于胰腺癌的診斷價值主要包括小胰腺癌診斷，TNM分期的判斷和FNA技術的運用等方面。直徑≤2 cm的胰腺腫瘤，EUS較其他影像學檢查具有明顯的優勢。當CT或MRI不能確定是否存在胰腺腫塊時，EUS是作出準確判斷的可靠方法。Maguchi等[27]報道EUS、體表超聲及CT診斷胰腺腫瘤的準確率分別是97%、69%及79%，對≤2 cm的胰腺腫瘤，EUS診斷準確率達95.2%(20/21)，而體表超聲、CT分別為52.4%(11/21)和42.8%(9/21)。

EUS不僅能顯示胰腺癌腫塊的大小，還可判斷腫瘤是否侵犯膽總管、十二指腸、肝、腎和腎上腺、有無淋巴結轉移、以及有無門靜脈和脾靜脈浸潤等情況，故對TNM的分期較準確[28]。有文獻[29]報道，EUS對胰腺癌術前T分期準確率為93.1%，判斷血管浸潤準確率為90%，淋巴結轉移準確率為87.5%。但是，EUS顯示腸系膜上靜脈和腸系膜上動脈不夠理想，對于遠離胰腺的淋巴結、肝右葉、部分肝左葉以及腹腔淋巴結均不能清楚顯示。因此，EUS必需與體表超聲、CT等方法相結合，才能更準確判斷TNM分期。

胰腺小占位性病變是否應行EUS-FNA尚有一些爭議。有學者認為，EUS-FNA對于胰腺癌診斷的陰性預測值較低，且存在腫瘤針道種植轉移的可能性。一般認為，當EUS傾向于惡性且可手術切除時則不必行FNA。目前對胰腺癌行EUS-FNA的適應證為：(1)在放療和化療前明確病理診斷；(2)當胰腺癌的影像學表現不典型或ERCP下細胞學檢查為陰性，難于與局灶性CP鑒別時；(3)患者進行TNM分期評估時發現少量腹水或淋巴結腫大[30]。

綜上所述，ERCP和EUS等內鏡技術不僅可用于胰腺疾病的影像學診斷，而且隨著內鏡相關介入技術的發展，使胰腺疾病實現了影像學、病理學、甚至是分子生物學診斷技術的融合。

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2008-11-28)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2009.05.024

200433 上海，第二軍醫大學長海醫院消化內科