尼莫地平干乳的家兔口服生物利用度研究

馬守棟　李明春　梁東升　李　曉

【摘要】 目的 以尼莫地平為模型藥物,對其干乳、脂肪乳、片劑3種制劑的生物利用度進行比較研究。方法 新西蘭大白兔單次口飼尼莫地平制劑,用HPLC法測定血漿中尼莫地平的濃度,根據血藥濃度計算生物利用度。結果 兔口飼尼莫地平后,干乳和脂肪乳的生物利用度均大于片劑，差異具有統計學意義；干乳和脂肪乳的生物利用度比較，差異無統計學意義。與片劑相比尼莫地平干乳和脂肪乳均具有一定的緩釋作用。結論 干乳和脂肪乳能較大地提高尼莫地平兔口服生物利用度，且具有緩釋作用。

【關鍵詞】尼莫地平;干乳;脂肪乳;生物利用度; HPLC

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Studies on the oral bioavailability of the nimodipine dried emulsion in rabbits

MA Shou-dong,LI Ming-chun,LIANG Dong-sheng,et al.DepartmentofPharmacy，The NO.401 Hospital of the PLA，Qingdao City,Shandong 266071,China

【Abstract】 Objective To study the oral bioavailability of the nimodipine dried emulsion.Methods HPLC was used to determine the blood concentrations of nimodipine after the dried emulsion，emulsion and tablets of nimodipine were orally administrated to the rabbit respectively.Results The bioavailabilities were ranked as follws:emulsion>dried emulsion>tablet.The difference of the bioavailabilitiesbetween dried emulsion and tablet was significant(P<0．05).The difference of the bioavailabilities between emulsion and tablet was also significant(P<0．05).The difference of the bioavailabilities between dried emulsion and emulsion was not significant(P>0．05).Conclusion The results showed that the emulsion and dried emulsion of nimodipine could markedly increase the oral absorption of the drug.Conclusion With the nimodipine tablet，the emulsion and dried emulsion have sustained release effect.

【Key words】Nimodipine; Dried emulsion; Bioavailability; HPLC

乳劑作為一種藥物傳遞系統，口服可以改善難溶性藥物的吸收，提高藥物生物利用度，且具有緩釋和靶向的作用^[1]，但乳劑作為一種熱力學不穩定體系，其穩定性欠佳^[2]，若制成干乳在保持上述乳劑作用的同時還可以提高乳劑的穩定性^[3]。尼莫地平(nimodipine,NMP)臨床上用于治療缺血性腦出血、偏頭痛、突發性耳聾、老年性癡呆、蛛網膜下腦出血和高血壓等疾病,療效確切,對戰傷造成的腦繼發性損傷也有較好的治療作用^[4]，但口服制劑吸收較差^[5],常采用固體分散體技術制備片劑來提高其口服生物利用度。作者曾制備了尼莫地平干乳制劑,本文考察其對家兔口服生物利用度的影響。

1 儀器與試藥

島津LC-10AT型高效液相色譜儀,島津SPD-10AUV-VIS檢測器,島津C-R6A色譜數據處理儀,AT-130色譜柱恒溫箱(天津市金洲科學儀器有限公司);TGL-16B型高速臺式離心機(上海安亭科學儀器廠);XW-80A渦旋混合器(南京電器三廠)。

尼莫地平對照品(中國藥品生物制品檢定所)；尼莫地平原料(山東新華制藥廠)；尼莫地平干乳(自制)；尼莫地平脂肪乳(自制)；甲醇(色譜純,淮陰漢邦科技有限公司);重蒸水(自制),其他試劑均為分析純。

2 方法與結果

2．1 血漿中尼莫地平測定方法

2．1．1 血漿樣品處理 取血漿1．0 ml置于10 ml具塞玻璃離心管中,加入2 mol/L氫氧化鈉200 μl,混勻,加乙醚5．0 ml,渦旋振蕩5 min,于4000轉/min離心10 min,分取醚層4．0 ml,40℃水浴通氮揮干。殘留物用流動相100 μl溶解,取50 μl進樣,峰面積外標法定量,整個操作過程避光進行。

2．1．2 色譜分離條件 hypersill C8(150 mm×4．6 mm，5 μm)色譜柱;流動相為甲醇-0．01 mol/L磷酸二氫鉀溶液(62C∶C37,);流速為0．9 ml/min;檢測波長為238 nm;柱溫為45℃。

2．1．3 干擾試驗 在本實驗條件下尼莫地平的保留時間約為6．8 min,血漿內源性物質均不干擾體內尼莫地平的含量測定,見圖1。

2．1．4 標準曲線制備 精密稱取尼莫地平對照品30．625 mg,置于10 ml棕色量瓶中,加甲醇溶解并稀釋至刻度,搖勻,即得3062．5 μg/ml的標準貯備液。精密吸取標準貯備液一定量,分別稀釋定容至3個10 ml棕色量瓶中,配成濃度為24．50、2．45、245．0 ng/ml的標準溶液。精密吸取尼莫地平標準溶液適量,加入空白血漿配制成含尼莫地平4．9、12．25、24．5、49．0、122．5、245．0、490．0 ng/ml的標準血漿樣品。按“1．1”項下操作,并進行色譜分析。以尼莫地平對照品的峰面積(Y)對相應的濃度(C)進行線性回歸,得標準曲線方程為:Y=250．40C+180．34,r=0．9997(n=5)。

2．1．5 回收率試驗 配制12．25、49．0、245．0 ng/ml 3種濃度的尼莫地平標準血漿樣品,按“2．1．1”項下操作,血漿樣品中尼莫地平色譜峰面積與相同濃度直接進樣的色譜峰面積比值計算絕對回收率,血漿樣品中尼莫地平色譜峰面積代入血漿標準曲線,通過測得量與加入量的比值計算相對回收率,結果見表1。

2．1．6 精密度試驗 按血漿樣品標準曲線測定方法配制12．25、49．0、245．0 ng/ml 3種濃度的尼莫地平血漿樣品,按“2．1．1”項下操作,測定日間和日內RSD,結果見表2。

2．2 藥代動力學實驗

2．2．1 受試動物 新西蘭大白兔，共9只(由青島大學醫學院提供),平均體質量(1．8±0．12)kg,雌雄不限,隨機分成3組,每組3只。

2．2．2 實驗方法 受試動物給藥前禁食12 h,自由飲水。單劑量交叉口飼尼莫地平脂肪乳、干乳、片劑(NMP 2 mg/kg),每次服藥間隔時間為7 d。服藥后0．33、0．67、1．0、1．5、2．0、3．0、4．0、6．0、8．0、12．0 h于耳緣靜脈采血1 ml,置肝素化試管中,離心分離血漿,按“2．1．1”項下進行含量測定。結果見表3~5。

2．2．3 數據處理 根據兔血漿中尼莫地平實測值計算干乳組、脂肪乳組和片劑組的平均AUC0-12、C_max、t_max。見表6。

3 討論

尼莫地平干乳與尼莫地平脂肪乳相比，AUC0-12、C_max、t_max等參數均無差別，說明尼莫地平干乳在兔體內遇水后可以較好地水化為脂肪乳，即干乳遇水后的重建性良好，乳劑具有緩釋作用，從藥-時曲線上看，尼莫地平干乳和脂肪乳均具有一定的緩釋作用，另外將脂肪乳變成干乳可顯著增加乳劑的穩定性。本文結果表明制備尼莫地平干乳用于口服可行。

參 考 文 獻

［1］ Tarr B D，Yalkowsky S H.Enhancement intestinal absorption of cyclosporine in rats through the reduction of emulsion droplet size.Pharm Res，1989，6：40-43.

［2］ Floyd A G.Top ten considerations in the development of parenteral emulsions.Pharm Sci Technol，1999，2：134-143.

［3］ Vyas S P，Jain C P，Kaushik A,et al.Preparation and characterisation of griseofulvin dry emulsion.Pharmazie，1992，47:463-464.

［4］ 王銳，段國升，羅毅.尼莫地平在實驗性腦損傷中的治療作用.昆明醫學院學報，1996，17(4)：9-13.

［5］ 國家基本藥物領導小組.國家基本藥物(西藥).人民衛生出版社，1999：304.