胸壁韌帶樣型纖維瘤病

朱　婧　楊　劼　朱大江　陸秀英　郭釗軒　陳金桃

1 病例報告

患者女，38歲，已婚。因左胸壁腫塊伴疼痛2年余入院。查體：左胸壁近乳腺外緣處捫及腫塊，約3．5 cm×2．0 cm×2．0 cm，質硬、表面光滑、邊界不清、固定伴壓痛。B超示：左外側胸大肌實性低回聲包塊，邊界不清，無明顯包膜，邊緣不規整，內部回聲不均，后方回聲稍衰減。胸部CT示：左側胸壁乳房后間隙旁不規則軟組織密度腫塊與前鋸肌、胸大肌粘連，分界欠清，部分層面緊貼肋骨。CT值約45~80 Hu。左側前鋸肌、胸大肌局部稍腫脹，與肋骨的脂肪間隙較模糊。骨窗顯示相鄰肋骨未見明確骨質破壞。考慮左側胸壁軟組織腫塊，性質待定，以纖維瘤可能。于2008年5月6日局部麻醉下行左胸壁腫物切除術，術中見腫物位于左腋前線第5肋間胸大肌間，深面與肋骨表面相連，未侵犯肋間肌，約3 cm×3 cm×2 cm，分葉狀，邊界欠清，質地偏硬，切除腫瘤及部分胸大肌筋膜、肋骨骨膜。病理診斷：(左胸壁)膠原纖維組織瘤樣增生，考慮腹外韌帶樣型纖維瘤病。術后4 d出院，10 d門診拆線。隨訪1年，腫物局部無復發。

2 討論

韌帶樣型纖維瘤病是一類具有局部侵襲潛能的纖維母細胞/肌纖維母細胞性腫瘤,由Farlane于1832年初次描述，1838年Muller首次以韌帶狀瘤(desmoid tumor)命名。主要來源于肌肉內結締組織及其被覆的筋膜，其中腹壁外來源的稱為腹壁外韌帶樣瘤。2002年WHO新的軟組織和骨腫瘤的病理學和遺傳學分類中將其定義為發生于深部軟組織的克隆性纖維母細胞增生,具有浸潤性生長、局部復發傾向但不具有轉移能力的特點^[1]。這一概念在對韌帶樣型纖維瘤病的生物學特點進行概括的基礎上,對其侵襲性的腫瘤生物學行為做肯定。近年來,對韌帶樣型纖維瘤病的研究涉及其生物學、遺傳學、病因學、治療、預后等各個方面,本文以腹部外韌帶樣型纖維瘤病為引作討論復習。

2．1 流行病學及病因學 韌帶樣型纖維瘤病呈散發性,部分有家族性聚集，無種族差異，可發生于任何年齡段，高發年齡在20~40歲之間,女性發病率為男性的1~3倍。發病率在百萬分之2~5,占全身實體瘤的0．03%,在纖維組織實體瘤中占3．6%,較為罕見^[2]。發病原因不清楚,可能是一個多因素相互作用的致病過程。腹壁韌帶樣瘤患者局部常有明確的創傷(如妊娠、手術史)或接受射線照射史,提示物理因素如創傷、射線傷可能是本病形成的一個促發機制。此外,有研究報告證實內分泌激素如雌激素、前列腺素可促進部分韌帶樣纖維瘤生長發展。

2．2 遺傳學研究 8號染色體三體：韌帶樣型纖維瘤病有部分細胞呈8號染色體三體,這些細胞的數目一般不超過纖維瘤病細胞的30%^[3]。Fletcher等^[3]Dal Cin等^[4]研究發現復發病例中8號染色體三體比例比原發腫瘤明顯升高,因此認為8號染色體三體可能用來確定某些具有高復發風險的韌帶樣型纖維瘤病亞型。20號染色體三體:在韌帶樣型纖維瘤病中20號染色體三體的發生率約為32%,且可與8號染色體三體同時出現。有學者認為8/20染色體三體可能在許多病理性纖維增生性中,有助于異常的細胞增生，這種觀點被Larramendy等^[5]研究結果所支持。

Tejpar等^[6]發現該瘤細胞常有APC或β-catenin基因突變,從而導致Wnt信號通路改變,最后通過tcf-3增強纖維母細胞轉錄,促進腫瘤生長。最近Tolg等^[7]發現Rhamm(創傷修復基因)基因剔除能減少APC基因突變小鼠的韌帶樣瘤的形成。這些結果揭示了基因的改變是導致本病的原因之一,也解釋了部分患者的家族性聚集、合并多發性結腸息肉病的現象。

2．3 病理學特點 大體特點：病變因部位不同而大小不一,一般直徑在3~20 cm之間。典型病變位于肌肉與筋膜相連處,由于浸潤性肌肉內生長,形成巨大的邊界不清的腫塊。病變質地較硬,切面粗糙,呈灰白色,有螺旋狀/編織狀纖維性紋理。

組織學特點： 顯微鏡下,病變界限不清,梭形的纖維母細胞和肌纖維母細胞常排列成束狀埋在大量的細胞外膠原內。梭形細胞核呈卵圓形,大小規則,染色質細而分布均勻,核仁小,1~3個,核分裂典型而罕見(通常20個高倍視野不超過1個核分裂),細胞漿境界不清。細胞外膠原不同程度的出現瘢痕樣膠原纖維,其內含有裂隙狀血管。

超微結構特點：透射電鏡下,大多數細胞有纖維母細胞的特征:豐富的粗面內質網和發達的高爾基復合體、胞飲囊泡、鋸齒狀或者凹性核。肌纖維母細胞有許多長的細胞質突起,呈星狀。

2．4 診斷

2．4．1 臨床特點 臨床上根據其發生的解剖部位將其主要分為3類:腹部外韌帶樣型纖維瘤病、腹壁和盆腔韌帶樣型纖維瘤病、腹內韌帶樣型纖維瘤病。腹部以外病變多發生于年輕男性,發生部位多在肩部、胸壁、背部、大腿肌肉或肢體末端。位于深部的病變多形成隱匿性生長的堅硬、界限不清的腫塊,很少引起疼痛^[8]。部分患者因腫瘤浸潤或包繞附近神經而出現放射痛或刺痛、麻木感、感覺遲鈍、活動能力減弱等不適，嚴重時可引起肢癱、截癱，甚至致命。

2．4．2 放射學檢查 X線平片能清晰地觀察病灶內有無鈣化或鈣化特點，并能看到鄰近骨骼的形態改變，對病變診斷與鑒別有較大意義。血管造影對于觀察其腫瘤血管的特點及排除血管瘤有重要意義。最近有報道,201Ti掃描有助于發現微小的浸潤灶及殘余灶,利于手術根治性切除。

CT檢查:平掃呈均勻等密度或略高肌肉密度肌肉內占位。病變小時可僅表現局部肌肉略腫脹,脂肪間隙模糊。腫瘤較大時因肌肉被腫瘤蠶食,周圍皮下脂肪相襯,顯得邊界清晰。病灶中可見小梁狀、條狀低密度改變,經病理證實為殘存正常肌肉。增強掃描較平掃能清晰顯示腫瘤邊界,表現為不規則爪樣蠶食正常肌肉,此改變符合其侵襲性生長的生物學行為,具特征性。腹壁外侵襲性纖維瘤病近骨生長時,會產生壓迫性改變,形成碟樣皮質缺損,甚至產生比較典型的“葉狀”改變^[8]。

MRI檢查：因為病灶為纖維母細胞、纖維細胞、膠原纖維、變性的橫紋肌纖維、脂肪等混雜交織，形成MRI上的多種信號。MRI檢查可以觀察病變對周圍組織的侵犯、是否有水腫及鄰近骨骼的改變。其對臨床確定手術的切除范圍及鑒別診斷有重要價值。

2．5 鑒別診斷

2．5．1 纖維肉瘤 纖維肉瘤細胞病史一般都比韌帶樣瘤相對短，病灶內常有壞死區，組織成分更為豐富,排列較致密,核大、深染,核分裂相多見,可見瘤巨細胞或病理性核分裂相,邊緣浸潤明顯。浸潤前緣瘤細胞分化較瘤中心差，對鄰近骨侵蝕破壞，而非僅僅為壓迫性改變。

2．5．2 惡性纖維組織細胞瘤(MFH)好發于50~70歲中老年，有時MFH大部分組織出現瘢痕樣改變而類似韌帶樣瘤,但是韌帶樣瘤并不出現明顯的storiform結構,不含有大圓形、多邊形胞漿豐富多核組織細胞區。MFH瘢痕樣區膠原纖維較為均質,而韌帶樣瘤常見粗大纖維束。

2．5．3 結節性筋膜炎 本病鏡下細胞稀少,局部呈旋渦狀或羽毛狀排列。細胞間為豐富的黏液樣基質。

2．6 治療 手術為主的個體化綜合治療是目前腹壁外韌帶樣瘤的治療原則。

2．6．1 手術切除 目前絕大多數人認為手術是治療本病最有效的手段,手術總治愈率近90%。手術切緣與術后復發明顯相關,切緣陰性復發少,切緣陽性則復發高。因而主張將切緣陰性作為根治性切除的標準。局部功能無毀損的前提下，行廣泛局部切除或根治性切除，即切除腫瘤及其周圍可能受侵的組織，通常切緣距腫瘤邊緣2 cm以上。由于腫瘤常通過肌束及筋膜間隙的結締組織向周圍侵犯,大體上很難準確判斷,須借助術中快速病理切片確診。

對于局部復發腫瘤,多主張再行手術切除^[10],但再次手術效果不如首次。過去認為腫瘤侵犯主要神經、血管時可予截肢處理,目前則認為應保肢,術中沿神經血管對浸潤腫瘤行銳性剝離,即使不得不殘留部分腫瘤,術后也可予放療等輔助治療或保守觀察。除非腫瘤高度廣泛侵犯無法手術,其他輔助治療無效或無法執行,腫瘤又持續進展將危及生命時,方予考慮。

2．6．2 放療 目前療效尚不甚確切,大多數人認為其作為輔助性治療能顯著提高手術的治愈率,減少復發率。尤其對切緣陽性的患者,經放療后可達到切緣陰性的效果。對于喪失手術機會患者,其不僅能有效的控制腫瘤進展,而且能促進大部分腫瘤部分或完全消退。目前臨床上使用的多為外放療,用于內放療的主要是¹²⁵I和¹⁹²Ir。最近De Pas等^[1]將⁹⁰Y標記的奧曲肽用于治療奧曲肽濃集的韌帶樣瘤。

2．6．3 藥物治療 主要用于手術和放療無效或不能執行者。目前報道有效的方法很多,但都因缺少大樣本的隨機對照研究,療效尚不確切。雌激素阻斷劑如三苯氧胺、非甾體抗炎藥、秋水仙素、生物制劑、化療和基因治療。

2．7 預后及展望 腹壁外韌帶樣瘤術后易復發,文獻報告首發病變切除后總復發率為57%,且92%在術后3年內復發^[12],應長期密切隨訪。但本病極少引起死亡,也不發生遠處轉移,可帶瘤觀察。鑒于本病散發、較為罕見,臨床研究困難,很多研究結論不確切甚至相互矛盾,因而有必要開展大范圍的多中心聯合研究,以建立一套完善確切的診治標準。

參考文獻

［1］ Goldblum J，Fletcher JA.Desmoid-type fibromatosis.In:Fletche CD，Unni KK，Mertens F，eds.World Health Organization classification of tumors:pathology and genetics of tumors of soft tissue and bone.Lyon:IARC Press，2002：83-84.

［2］ 阮燦平,王元和,鄭向民.腹壁韌帶樣瘤12例.中華普通外科雜志,2000,15(6):366.

［3］ Fletcher JA，Naeem R，Xiao S，et al.Chromosome aberrations in desmoid tumor.Trisomy 8 may be a predicatorof recurrence.Cance GenetCytogenenet，1995，79:139-143.

［4］ DalCin P，Sciot R，Aly MS，et al.Some desmoid tumors are characterized by trisomy 8．Genes Chromosomes Cancer，1994，10:131-135.

［5］ Larramendy M L，Virolainen M，Tukiainen E，et al.Chromosome band 1q21 is recurrently gained in desmoid tumors Genes Chromosomes Cancer，1998，23:183-186.

［6］ Tejpar S，Li C，Yu C，et al．Tcf-3 expression and beta-cateninmediated transcriptional activation in aggressive fibromatosis(desmoid tumour)．Br J Cancer，2001，85：98-101.

［7］ Tolg C，Poon R，Fodde R,et al.Genetic deletion of receptor for hyaluronarr mediated motility(Rhamm)attenuates the formation of aggressive fibromatosis(desmoid tumor).Oncogene，2003，22(44):6873-6882.

［8］ Stemtzer SH,Rosenbium J,Shaw RE,et al.Coronary rotational ablation;initial experience in 302 procedures.J Am Coll Cardiol,1993，21:287.

［9］ Gronchi A，Casali PG，Mariani L,et al.Quality of surgery and outcome in extra-abdominal aggressive fibromatosis:a series of patients surgically treated at a single institution.J Clin Oncol，2003，21(7):1390-1397.

［10］ Ballo MT，Zagars GK，Pollack A，et al.Desmoid tumor:prognostic factors and outcome after surgery，radiation therapy，or combined surgery and radiation therapy.J Clin Oncol，1999，17(1):158-167.

［11］ De Pas T，Bodei L，Pelosi G,et al.Peptide receptor radiotherapy:a new option for the management of aggressive fibromatosis on behalf of the Italian Sarcoma Group.Br J Cancer，2003,88(5):645-647.

［12］ 李益人.硬纖維瘤的診斷和處理.國外醫學外科學分冊,1990,6:355.