深部真菌感染及治療藥物

劉海麗

【摘要】 通過分析誘發深部真菌感染的因素,介紹治療藥物，引起人們對真菌感染的重視，促進藥物合理使用。【關鍵詞】真菌感染;治療藥物

近年來，真菌感染日趨嚴重，除了常見病原真菌感染的數量不斷增多外，一些罕見真菌引起的感染也時有報道。因此，越來越多的臨床和科研工作者都在關注真菌感染。

1 深部真菌感染

1．1 定義 深部真菌感染指真菌侵犯皮下組織、黏膜和內臟所引起的感染性疾病,包括限局性的單一器官感染和2個或2個以上器官(組織)侵犯的系統性真菌感染。

1．2 感染因素

1．2．1 患者因素 年齡、性別、免疫功能、基礎疾病等。年齡≥65歲或≤1歲患者比其他年齡組更易發生深部真菌感染。≤1歲嬰兒免疫系統尚未發育成熟，≥65歲老年患者免疫功能減退,抗感染能力低,易發生真菌感染。隨著年齡的增長,老年人生理功能逐漸減弱,組織器官萎縮,并伴慢性肺病、慢性腎病、慢性肝病、低蛋白血癥、腫瘤性疾病等基礎性疾病的機率較多。嚴重的基礎疾病常伴有多器官功能衰竭,全身內環境受到破壞,機體免疫防御機能降低。繼發真菌感染后,又可加重基礎疾病。

1．2．2 醫源性因素 如醫療操作、治療方法及藥物等。臨床醫生在沒有做細菌培養及藥敏之前盲目大劑量使用廣譜抗菌藥物,存在無指征聯合用藥,無針對性的用藥及長時間應用廣譜抗菌藥物現象。使用≥3種抗菌藥，過多的聯合使用，特別是廣譜抗菌藥易導致體內菌群失調，引起深部真菌感染。史蘊等^[1]回顧性分析了抗菌藥對深部真菌感染的影響，發現誘發深部真菌感染的抗菌藥物集中于第3代頭孢菌素類藥物(59．6%)、喹諾酮類藥物(28．8%)及亞胺培南/西司他丁鈉(11．5%)。范潤玉等^[2]對深部真菌感染回顧性分析發現,接受抗菌藥物治療者聯用品種越多,發生率越高,同時使用3、2、1種抗菌藥誘發深部真菌感染的發生率分別為85．54%、11．45%、3．01%；用腎上腺皮質激素治療者占73．49%,常用的有潑尼松、地塞米松、氫化可的松及甲潑尼龍；用免疫抑制藥治療者占51．2%,常用的有環孢素和硫唑嘌呤等;抗腫瘤化療藥占39．76%。

1．3 感染部位 最常見的是肺部、消化道、血液、泌尿道等。有報道^[3]醫院內深部真菌感染不同部位發生率分別為消化道40．5%,呼吸道33．7%,泌尿道12．4%。

1．4 感染菌種 深部真菌感染的病原菌主要為念珠菌、曲霉和隱球菌,但近年來白念珠菌減少,非白念珠菌和曲霉的比例升高。值得重視的是,近年發現了一些以往不致病的少見菌種成為人類真菌病的新條件致病菌,且引起的感染呈上升趨勢。這些少見菌種包酵母和酵母樣真菌、暗色孢科的腐生菌以及呈地域性流行的少見雙相真菌如馬尼菲青霉等^[4]。由于此類真菌引起的感染診斷困難,部分菌株對抗真菌藥物不敏感,故所引起的感染危害更大。

2 深部真菌感染的治療藥物

2．1 多烯類抗真菌藥 常用藥物兩性霉素B 半個世紀以來，兩性霉素B已成為治療各種嚴重真菌感染的首選藥。兩性霉素B靜脈滴注，自0．1 mg/kg開始，增至0．5~1．0 mg/kg，每天或隔天給藥，在2~6 h內避光滴注，療程6~12周。該藥雖具有廣譜的真菌活性，但易引起腎毒性、胃腸道反應、血栓性靜脈炎、寒戰、高熱和頭痛等一系列嚴重不良反應。

2．2 咪唑類抗真菌藥 常用的有氟康唑、酮康唑、咪康唑及伊曲康唑。氟康唑廣泛地應用于治療各種念珠菌和隱球菌病，但治療球孢子菌病、組織胞槳菌病及著色芽生菌病等則療效較差。伊曲康唑除念珠菌和隱球菌感染外亦可用于治療曲霉菌病、組織胞槳菌病和芽生菌病等。氟康唑與真菌細胞膜上細胞色素P450的鐵原子結合而導致真菌死亡，是水溶性抗真菌藥，半衰期長達30 h，具有高效、低毒的優點，既可口服又可靜脈給藥，臨床用于治療深部真菌感染，效果良好。由于氟康唑在尿液中的濃度是血液中最高濃度的10倍，所以對由白色念珠菌屬、曲霉菌屬、酵母菌屬等引起的泌尿系統真菌感染都有很好的療效。氟康唑不良反應較輕，主要有一過性惡心、嘔吐或肝功能損害，減量或停藥后即可恢復。

目前，臨床多用氟康唑作抗真菌感染的預防，但氟康唑對許多非白色念珠菌無抗菌活性，即使使用氟康唑，也不能放松發生深部真菌感染的警惕。近年來，非白色念珠菌感染量有上升趨勢，有的報道甚至超過白色念珠菌，這可能與氟康唑廣泛性預防應用有關，這應引起臨床重視^[5]。

2．3 嘧啶類抗真菌藥 常用的有氟胞嘧啶(5-FU)，其對隱球菌屬及念珠菌屬等具有良好抗菌活性，對著色真菌、少數曲霉菌屬有一定抗菌活性。抗真菌譜較窄，不良反應較多，尤其口服可引起較嚴重的惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應，此外尚可引起肝毒性、造血系統抑制及神經精神癥狀等；單用本品時真菌易對其產生耐藥性，故在治療深部真菌病程較長時宜與兩性霉素B等抗真菌藥聯合應用。本品主要適用于念珠菌屬、隱球菌屬和其他敏感真菌所致的感染。本品與兩性霉素B聯合是治療隱球菌腦膜炎的標準療法，也常用于治療嚴重深部真菌感染如敗血癥、心內膜炎、腦膜炎等。

2．4 棘白菌素類 卡泊芬凈,其對曲霉菌屬、念珠菌屬等均有良好抗菌作用，對卡氏肺孢菌亦有作用，但對隱球菌屬、鐮刀菌屬、毛孢子菌、皮膚癬菌等真菌無作用。靜脈滴注后血漿t1/2為9~11 h，血槳蛋白結合率為97%，在肝內代謝，但對肝臟細胞色素P450酶系無影響。主要適應證有：1侵襲性曲霉菌感染經其他抗真菌藥物治療無效或不能耐受者；2念珠菌性口咽炎或食管炎。成人劑量第1 d 70 mg，以后50 mg/d，靜脈滴注。老年人及腎功能減退者可用常規劑量，中度肝功能減退者首劑不變，維持量減半。不良反應較兩性霉素B少，較常見有寒戰、發熱、靜脈炎、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀及皮疹、肝功能異常、血細胞減低等。靜脈滴注時不能用葡萄糖注射液稀釋，透析不影響本品療效。本品與多種藥物聯合應用時可發生相互作用，應予注意^[6]。

3 討論

隨著新的廣譜抗生素不斷涌現，其在臨床中的應用越來越廣泛。但是，過度及不合理使用抗生素的直接后果是繼發真菌感染。為確保安全、合理、有效的使用抗生素，提高醫療質量,醫務人員應給予足夠的重視。應該根據相關細菌培養藥物敏感實驗選用抗生素，嚴格掌握其適應證，尤其是對于老年體弱患者，應準確選擇用藥指征，避免長時間、頻繁更換抗生素以及不合理的聯合應用抗生素，這是減少真菌感染的重要措施。

雖然已有多種新的抗真菌藥問世,但對治療深真菌感染的藥物仍然有限,大多數藥物僅有抑菌作用,所需療程較長,長期應用某些抗真菌藥物會出現較嚴重的不良反應。另外,對真菌感染的不恰當的預防性用藥可能誘導產生耐藥。臨床治療中參考以下3個因素選擇抗真菌藥物可彌補單純體外藥敏試驗的不足、優化治療方案,即藥物在體內的峰濃度(C_max)/最低抑菌濃度(M IC)、藥物曲線下面積/M IC以及體內藥物濃度維持在M IC以上的時間。新的抗真菌藥聯合應用已初顯療效,但其作用機制及安全性尚需進行實驗室和臨床研究。

參考文獻

［1］ 史蘊,曹學東.抗菌藥物引起院內真菌感染臨床分析.醫藥導報,2001,20(9):599-600.

［2］ 范潤玉,吳瑤.醫院內部真菌感染166例分析.中華醫院感染學雜志,1996,6(3):138-139.

［3］ 韋莉萍，桂希恩，楊自成，等.醫院內部真菌深部感染調查及其危險因素分析.中華醫院感染學雜志,1998，8(1):28-30.

［4］ 席麗艷.我國臨床新現的條件致病真菌感染.中國真菌學雜志,2006,1(5):257.

［5］ Verduyn Luned F M，Mies J F，Voss A.Nosocomial fungal infections:candidemia.Diagn Microbiol Infect Dis,1999,34(4):213-220.

［6］ Letscher-Bru V,Herbrecht R.Caspofungin:the first representative of a new antifungal class.J Antimicrob Chemother,2003,51(8):513-521.