ＪＡＫ／ＳＴＡＴｓ通路與肥胖發病機制的研究進展

周增丁　李小林　巫國輝

周增丁1綜述，李小林2 巫國輝2審校

[摘要]瘦素(leptin)是一種由肥胖基因(obese gene，ob基因)編碼、由白色脂肪組織合成和分泌的蛋白質，與肥胖的發病密切相關。leptin主要通過Janus激酶/信號轉導及轉錄激活子通路(Janus kinase/signal transducer and activator of transcription pathway，JAK/STATs通路)參與體脂代謝、機體攝食，能夠有效抑制肥胖的產生。然而近來研究發現在肥胖個體中普遍存在著leptin抵抗、血液中高leptin表達；leptin并不能發揮體脂調控作用。其失活機制還不是十分清楚，研究表明JAK/STATs通路異常與機體內leptin失活存在密切關系。本文就肥胖與JAK/STATs通路的關系進行綜述。

[關鍵詞]leptin；leptin抵抗；肥胖；JAK/STATs通路

[中圖分類號]Q813.1[文獻標識碼]A [文章編號]1008-6455（2009）02-0271-04

Progress on JAK/STATs pathway and pathogenesis of obesity

ZHOU Zeng-ding1,LI Xiao-lin2,WU Guo-hui2

(1. Medical college of nanchang university,Nanchang 330006,Jiangxi,China;2.Department of Plastic and maxillofacial Surgery, Jiangxi Provincial People's Hospital, Nanchang 330006, Jiangxi, China)

Abstract：Leptin is a protein encoded by obese gene(ob gene),mainly synthesised and secreted by white adipose tissue,and it is closely related to the incidence of obesity.Primarily using the Janus kinase /signal transducer and activator of transcription pathway(JAK/STATs pathway)to involve in fat metabolismfood intake and can effectively suppress the emergence of obesity. However, recent study found that obese individuals are in the prevalence of leptin resistance and high blood leptin expression;leptin does not play a role in regulating body fat.The mechanism is not very clear, some studies showed that it was a close relationship between JAK/STATs pathway abnormal and leptininactivation.This article on obesity caused by leptin resistence and JAK/STATs pathway relations were reviewed.

Key words: leptin;leptin resistence;obesity;JAK/STATs pathway

進入新世紀以來，肥胖年輕化趨勢越來越明顯，研究已經證實肥胖會提高心腦血管疾病、糖尿病等的發病率和死亡率[1]。了解肥胖的發病機理以及如何有效的控制肥胖的產生成為當前刻不容緩需要解決的問題。leptin的發現開創了肥胖認識和控制的新紀元；十幾年來，人們對leptin以及leptin抵抗、JAK/STATs通道的認識不斷深入，為肥胖研究及臨床防治指明了嶄新方向。

1leptin

1.1 leptin結構、分泌及表達調控：leptin是由ob基因編碼的一種分子量為16KD的分泌型蛋白質,由167個氨基酸殘基組成。其主要由白色脂肪組織合成和分泌。leptin分泌具有節律變化，在午夜和凌晨最高，中午至下午最低，但肥胖者晝間leptin變化較弱而且搏動衰弱。在分泌入血過程中，去除了其中由21個氨基酸組成的N末端肽，形成了成熟的leptin，具有強親水性,以單體形式存在于血漿中[2]。

1.2 體內影響leptin的分泌和表達的因素復雜，主要包括體脂含量（主要是皮下脂肪含量），能量攝入的改變（禁食或過飽食），睡眠，體溫，性別，自身的晝夜節律性；其他激素如胰島素、生長激素、糖皮質激素、睪酮和甲狀腺激素等和leptin具有相互促進分泌[3]。Wellhoener等[4]的研究結果表明，機體的葡萄糖代謝狀況是決定leptin表達和分泌的主要因素。

1.3 leptin的能量代謝生物學作用：leptin作為一種激素,具有廣泛的生物學作用：抑制攝食,促進能量消耗,調節代謝,影響激素分泌、生殖、免疫和創傷后血管增生等[5],其中leptin對于機體能量代謝的調控作用在肥胖研究中倍受關注。Llona等[6]報道，動物體內leptin增多，可誘導下丘腦弓狀核中前阿黑皮素表達，促黑皮素類遞質分泌增加，通過下丘腦含促黑皮素受體的神經元，減少進食，使脂肪組織減少，繼而leptin水平降低，這樣構成一個反饋調節環。Jequier E[7]證實leptin可以直接作用下丘腦神經元細胞，刺激厭食蛋白如a-MSH(alpha-melanocyte-stimulating hormone)和CART(cocaine and amphetamine-regulated transcript)產生，限制增食蛋白如NPY(neuropeptide Y)和AGRP(agouti-related peptide)的產生;也可以作用外周促進脂肪酸氧化以及胰島素分泌，增強胰島素活性，能夠有效的減少脂肪生成和蓄積，促進能量消耗；而外周作用主要是和leptin受體結合后實現。

2leptin受體

leptin通過與定位在中樞和外周多種組織的多種形式的leptin受體(lep-R)結合發揮生物學效應。lep-R是一種跨膜受體, 屬于Ⅰ類細胞因子受體家族,JAK-STAT是其主要的信號傳導途徑[8]。由于lep-R和mRNA剪接的多樣性,體內至少有5種不同拼接形式(a、b、c、d、e及其他) 。據細胞內位點的不同lep-R可分為長型(lep-Rl)和短型(lep-Rs) 2 種。其中只有lep-Rb屬于長受體, 為功能受體,具有信號轉導功能,其它的均為短受體,短受體中的lep-Ra在脈絡叢表達量最高,可能與leptin由血入腦的轉運有關。其他形式的短受體在各組織器官中有不同水平表達,可能與leptin自血循環清除有關,也可能介導leptin的外周作用。受體分布廣泛,主要分布在中樞神經系統尤其是下丘腦,許多外周組織如肝、腎、甲狀腺、腎上腺和脂肪組織等均有lep-R基因的表達[9]。研究發現直接將leptin注入Sprague-Dawley(SD)大鼠的大腦能夠明顯減少食物攝入和體脂量[10]。而在大鼠外周組織注入leptin也能減少體重和體脂，并且這種效應不需明顯減少食物攝入即可實現[11]。通過外周給予leptin所引起的效應，可能一部分是由于leptin穿過血腦屏障，然后作用于中樞leptin受體來控制食物攝入和能量代謝；但部分可能依賴于外周組織leptin受體的激活。通過對脂肪細胞代謝的研究發現：leptin在體內、體外均能刺激脂肪組織的脂解作用，并能刺激脂肪酸氧化和抑制由胰島素介導的脂肪形成。體外實驗表明leptin可能直接活化脂肪組織的leptin受體；在體內，leptin可能直接的或通過釋放另一因子或激活交感神經系統間接的刺激脂解作用。leptin除了通過增加脂肪分解、脂肪酸氧化及減少胰島素介導的脂肪形成來減小成熟脂肪細胞的大小，還可以通過減少前脂肪細胞向脂肪細胞分化進而控制個體肥胖產生。

3肥胖與leptin

目前認為,leptin主要是通過3條途徑調節機體脂肪的代謝,減輕體重：①抑制食欲,減少能量攝??；②增加能量消耗；③抑制脂肪合成,促進脂肪分解。前兩條途徑主要是通過leptin與其下丘腦的受體結合發揮其中樞作用而實現的。隨著lep-R被發現廣泛分布在外周脂肪組織,使人們推測leptin可能有外周直接生理作用, 后一途徑就可能與它的外周作用有關。在病理情況下,由leptin水平降低或機體leptin抵抗所產生的leptin相對不足,則使機體表現為食欲旺盛、過度攝食而導致肥胖。

4肥胖與leptin抵抗

leptin功能紊亂與肥胖關系密切，而人類的leptin功能紊亂主要表現為機體對leptin產生抵抗。leptin抵抗是指機體組織對leptin的調節作用不敏感或無反應[12-13]。Correia ML等[13]報道人類肥胖者以高leptin血癥和leptin抵抗為其特征，增加肥胖者機體對leptin的敏感性是控制和治療肥胖的關鍵所在。深入了解leptin抵抗的本質對肥胖的防治有重要意義,目前可從以下幾個方面來考慮：①leptin由血液向中樞的轉運系統障礙或者是血腦屏障對leptin的通透代償性降低,使腦脊液中leptin水平明顯低于血液；②lep-R基因多態性,lep-R或受體后缺陷的存在,使leptin無法對靶組織發揮作用或者血循環中存在leptin抗體或拮抗物或某種結合物,拮抗或減弱了leptin的生物活性；③leptin分泌晝夜節律及脈沖頻率的變化，一般認為有節律波動的血leptin水平有利于其通過血腦屏障并保持受體的敏感性,而紊亂的leptin分泌節律及緩慢的脈沖頻率則易引起leptin抵抗；④衰老相關的leptin抵抗。伴隨衰老,leptin的下游分子STAT3的活性逐漸減弱,造成leptin敏感性逐漸降低[14]；⑤下丘腦中lep-R信號傳導途徑JAK/STATs通路缺陷。Ahima Rs等[3]發現由leptin誘導的細胞因子抑制信號子(SOCS-3)可阻斷lep-R JAK/STAT信號傳導通路。當肥胖機體體內leptin水平升高到一定程度，就會誘導SOCS-3阻斷lep-R信號傳導通路導致leptin抵抗進而致使機體肥胖產生；肥胖又可加重瘦素抵抗，形成惡性循環[15]。

5肥胖與JAK/STATs通路

5.1 JAK/STATs通路：JAK/STATs信號轉導通路具有廣泛的生理和生物學作用，包括生長、發育、腫瘤生成和機體免疫等，近年來在不少研究leptin對肥胖影響過程中，發現活化JAK/STATs信號通路是其關鍵環節[16]；從而認識到JAK/STATs通路是leptin作用于脂肪細胞和組織重要的一環，為我們研究減肥找到了又一重要突破口。

5.1.1 JAK/STATs的活化、轉位及分類：細胞因子受體是介導細胞因子生物學功能的第一效應體。細胞因子屬于一種分泌蛋白，它與受體結合后引起受體交聯寡聚化，從而使結構性結合在受體上的JAK相互靠近形成同二聚體或異二聚體，二聚體的JAK彼此籍磷酸化而相互活化。活化的JAK可使受體酪氨酸殘基磷酸化，JAK和受體上磷酸化酪氨酸殘基成為STAT的錨定點。受體激活后，STAT通過Scr同源區2（Scr homology-2，SH2）錨著在錨定點上繼而被磷酸化。磷酸化的STAT隨后形成同二聚體或異二聚體并從受體和JAK上脫落，二聚體的STAT暴露出核定位信號并迅速轉位到核內。作為轉錄因子的STAT在核內與DNA序列結合而調控基因的轉錄活性。

JAK激酶分為四類：JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2。JAK家族最明顯的特征是在 C端有2個功能區和5個同源區，共7個高度保守的結構域(JAKhomology domains ,JH)。研究已證實[17],在細胞因子與受體結合后,JAK與受體相互作用,使后者磷酸化,參與信號傳遞。哺乳動物STAT是一種能與DNA結合的蛋白家族，由STAT1、 STAT2 、STAT3 、STAT4 、STAT5a、STAT5b和STAT6七種蛋白組成[18]。STAT分子大約有750～850個氨基酸，分子量84～113KD。它含有以下幾個功能域：①SH2功能域，它介導STAT與活化受體的酪氨酸殘基相結合；②C末端，為轉錄激活功能域，其中磷酸化絲氨酸決定STAT的核轉位，N末端參與DNA結合；③DNA結合區；④酪氨酸磷酸化位點，位于所有STAT 701位氨基酸上。

5.1.2 JAK-STATs的調控：研究證實，JAK-STAT通路參與了多種細胞生物學反應過程，其中包括leptin對脂肪細胞及組織的生物效應，在肥胖研究中了解并掌握JAK-STAT通路的調控機制非常必要。目前人們已認識到，JAK-STAT的調節過程有多種機制共同參與，包括JAK-STAT的自身負反饋物質如細胞因子信號轉導抑制因子(SOCS)、CIS（cytokine-inducible SH2 containing protein）和蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosinephosphatase,PTP）的去磷酸化作用等。肥胖研究主要關注SOCS-3對JAK/STATs通路的調節作用。到目前為止，人們發現SOCS家族成員共八個：CIS、SOCS-1～7。它們具有長短和序列各自不同的N-末端、基本一致的中心SH2結構域和保守的C-末端或“SOCS”盒。SOCS盒是一個由40個氨基酸組成的、在所有SOCS家族中高度保守一致的共有序列。關于SOCS盒的確切功能還未完全明了，一般認為它可能影響SOCS蛋白的穩定性。SOCS-3最初被作為IL-6所誘發的信號通路抑制劑克隆出來的。SOCS-3雖然與JAK2有較低的親和力，但不具有抑制JAK1和JAK2的功能。SOCS-3似乎多是通過與活化的細胞因子受體結合來發揮對信號通路的抑制作用。盡管SOCS-3也可與受體結合，但似乎同STAT5不具有競爭性。對SOCS-3來說，與受體和JAK的雙重作用才能發揮它對信號的抑制功能。SOCS-3對leptin信號發揮重要的調控效應，在肥胖SD大鼠脂肪組織中SOCS-3 mRNA表達均顯著升高，其改變可能與leptin的刺激作用有關。Banks 等[19]證實SOCS-3 mRNA的表達有賴于lep-Rl 胞內段的磷酸化Try1138 所介導的STAT3的活化,說明leptin誘導SOCS-3 的表達需要通過JAK/STAT通路的參與。Ribiere C等[20]發現SOCS-3可以由leptin誘導產生,該過程需要JAK/STAT 通路的參與,而誘導產生的SOCS-3轉而對JAK/STAT通路發揮抑制作用,說明SOCS-3是leptin受體后JAK/STAT信號轉導通路的負反饋性調節因子，SOCS-3 通過與JAK2 結合而抑制了JAK2的酪氨酸激酶活性,從而抑制了leptin受體后的JAK/STAT信號轉導通路。

5.2 肥胖和JAK/STATs通路：leptin作為一種分泌型蛋白質，其作用通過lep-R介導；lep-R 主要通過激活JAK/STAT通路調節靶基因的表達而發揮生理作用[21]。其作用的一般過程是：leptin與其受體的結合引起受體的二聚化,使與受體結合的JAK相互靠近并發生交互磷酸化而使JAK活化,活化的JAK使受體胞質內段的特定酪氨酸殘基磷酸化, 為STAT提供錨著位點。STAT與受體胞內段結合后在JAK催化下發生酪氨酸磷酸化而被活化,活化的STAT與受體分離并發生同或異二聚化，STAT二聚體轉位至細胞核內,與靶基因啟動子中的STAT 反應元件結合,從而啟動靶基因的轉錄。研究發現肥胖與JAK/STATs通路異常存在著一定的聯系。現在研究證實leptin的結構與細胞因子相似，與其受體結合后，主要通過激活JAK/STATs通路發揮作用。當JAK/STATs通路活性下降、失活或者調節異常都會導致leptin不能夠有效地發揮其生理作用，形成leptin抵抗；反饋引起機體代償性分泌更高濃度leptin入血參與激活JAK/STATs通路。JAK/STATs通路異常引起的leptin抵抗進一步抑制leptin發揮作用，最后就形成了高leptin血癥、leptin抵抗與機體肥胖并存局面。

6展望

本文通過對leptin抵抗相關性肥胖與JAK/STATs通路關系的回顧，發現JAK/STATs通路與肥胖具有密切關聯。JAK/STATs通路不僅本身介導肥胖的產生，而且許多通路調控因子也參與其中。目前對于兩者之間關聯有所了解，然而還有更加錯綜復雜的反饋調節機制有待闡明和研究確定。進一步研究和理解JAK/STATs通路及其調控機制在肥胖發病中的作用和意義，將為我們更加有效控制肥胖拓寬新領域。

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[收稿日期]2008-09-15[修回日期]2009-1-8

編輯/張惠娟