脂肪肝與代謝綜合征

余　藝　傅曉英

摘要：脂肪肝的發生、發展過程對糖尿病的進展有一定的作用，脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis NASH)現已成為僅次于慢性病毒性肝炎和酒精性肝病(alcoholic liver disease ALD)肝硬化前期的重要病變，約15％～50％的NASH患者可發生不同程度的纖維化和肝硬化。代謝綜合征與脂肪肝的關系問題，一直是學術界爭論的重點，許多學者認為糖、脂代謝紊亂可導致脂肪肝，而臨床觀察中糖、脂代謝紊亂發生之前就已經有脂肪肝的存在。本綜述著重就脂肪肝的正常生理代謝、病理變化與代謝綜合征和脂聯素的關系作一闡述，研究脂肪肝和代謝綜合征的相關性，提示脂肪肝為一個重要的危險因子。

關鍵詞：脂肪肝；代謝綜合征；脂聯素；綜述

中圖分類號：R575.5文獻標識碼：A文章編號：1673-2197(2009)05-0125-02

1代謝綜合征的定義

在美國，成人治療指征(ATPIII)是確定胰島素綜合征最常用的系統。這兩種定義的一些主要區別包括：①在WHO的標準中列出了微量蛋白尿，而在ATPIII中并未提及；②WHO中將胰島素抵抗直接作為依據，而在ATPIII中并沒有將其用于定義代謝綜合征；③在ATPIII的定義中只認為快速升高的血糖值是重要的，在WHO的標準中承認所有的胰島素抵抗參數。

2脂肪代謝

2.1正常脂肪代謝

在肝臟脂肪合成、分解代謝過程中，許多激素參與了調節作用。胰島素抑制外周脂肪組織中的HSL，減少了肝臟游離脂肪酸的來源，在肝內胰島素抑制線粒體內β氧化，刺激葡萄糖轉化合成脂肪酸。相反，腎上腺素和去甲腎上腺素在外周脂肪組織中上調HSL的活性，使游離脂肪酸的產生增多，而在肝內，胰高血糖素刺激β氧化和抑制內源性脂肪酸的合成。

2.2脂肪肝的病理代謝

肝臟是胰島素作用的靶器官，是脂肪攝取、氧化脂酸代謝、膽固醇合成、磷脂、脂蛋白合成和分泌的中樞。正常情況下脂質代謝在肝臟中處于動態平衡，當脂質代謝紊亂時，大量脂肪進入肝細胞，肝內合成脂肪增加超出肝細胞氧化利用和合成脂蛋白運送能力時，脂質則在肝細胞內沉積，導致肝細胞變性、腫大而形成脂肪肝。高脂血癥對脂肪肝的形成密切相關，尤其與高TG血癥關系密切。高TG血癥與脂肪肝發病率呈正相關，隨著TG濃度的升高，脂肪肝發生率也升高。胰島素抵抗是2型DM的特征之一，多數報道認為：高TG血癥的游離脂肪酸增多干擾了胰島素在周圍組織中與受體結合，使胰島素作用下降，并產生胰島素抵抗(1R)，同時高胰島素血癥和IR又促進肝臟合成TG和VLDL，當肝中合成TG速度超出將其組成VLDL并分泌人血的速度時，便出現肝中TG堆積，形成脂肪肝。此后由于大量脂肪積聚在肝細胞內，使糖異生加強，而糖向脂肪的轉化因脂肪代謝障礙而相對減弱，導致血糖增高，加快了糖尿病病情的進展速度。有研究表明胰島素抵抗在脂肪肝發病過程中起著重要作用。2型糖尿病患者脂肪肝的發生與慢性胰島素水平升高有關，而不是與血糖有關。

3兩者的關系

脂肪肝與代謝綜合征關系密切。與以往研究結果一致，代謝綜合征發生、發展的中心環節是體內存在胰島素抵抗。既往研究表明，胰島素抵抗可作為原發病因參與非酒精性脂肪肝的發生和發展，各種原因所致的肝細胞脂肪堆積也可誘發和加劇胰島素抵抗。胰島素抵抗時，肝臟和外周脂肪、肌肉組織對胰島素作用的生物反應降低，發生多元代謝紊亂。肝攝取游離脂肪酸增加，肝細胞內脂氧化酶CYP2EI和CYP4A表達增高，游離脂肪酸氧化或利用減少，形成TG增多，肝細胞脂肪轉運出肝能力受損，引起肝細胞內脂肪堆積，并可促進脂肪化的肝臟發生炎癥、壞死和纖維化。脂肪肝時，血液和肝臟中顯著增多的游離脂肪酸、腫瘤壞死因子、纖溶酶原激活物抑物－1、瘦素等可促進胰島分泌胰島素，形成高胰島素血癥和胰島素抵抗。Venturi等報道校正BMI后脂肪肝與胰島素抵抗仍呈顯著相關性。Kim等認為非酒精性脂肪肝是早期代謝紊亂的指標，尤其是體重正常的人群。另有學者研究發現，血糖和BMI正常的NAFLD患者存在空腹及糖負荷后高胰島素血癥和高TG血癥，提示即使體重和糖耐量均正常，高胰島素血癥和胰島素抵抗亦為非酒精性脂肪肝的重要組成部分。最近，有學者提出非酒精性脂肪肝不但與胰島素抵抗相關，也是胰島素抵抗的早期標志。另外，還顯示在體重指數正常的脂肪肝中，空腹血糖、血脂、血壓、BMI以及尿酸水平較對照組有顯著增加，且血糖、血脂、BMI的OR也有增加，提示正常體重的脂肪肝已出現了代謝綜合征的表現。國內成人健康體檢已將肝臟B超列為常規項目，且其檢查簡便、費用低廉，部分地區脂肪肝的檢出率達到8.8％～12.9％。臨床上需警惕脂肪肝作為代謝紊亂危險因素聚集的可能性，應積極重視脂肪肝的防治。

脂聯素(adiponectin)是近年新發現的一種脂肪細胞特異性細胞因子，包含3個外顯子和2個內含子，全基因組掃描顯示其定位于染色體3q27，且該區域存在2型糖尿病和代謝綜合征的易感位點。編碼脂聯素的基因正是定位于此，提示脂聯素基因可能是2型糖尿病和代謝綜合征的一個新易感基因。由于非酒精性脂肪肝病(nonalcoholicfattyliver disease，NAFLD)通常發病于超重／肥胖、2型糖尿病／胰島素抵抗(IR)、高血壓和高脂血癥等代謝紊亂的病人，它是代謝綜合征的重要組成部分。因此，推測脂聯素可能與NAFLD相關，

脂聯素存在于血脂循環中，2型糖尿病和肥胖者血清脂聯素水平低下，可導致胰島素抵抗NAFLD。脂聯素可增加胰島素的敏感性，降低IR，在動物實驗中亦已發現給脂肪萎縮的小鼠注射脂聯素可使IR部分逆轉。脂聯素可改善胰島素抵抗和糖代謝作用，源于它能增加骨骼脂肪酸氧化并抑制肝糖異生。此外，還能通過抑制巨噬細胞的活性抑制其產生TNF-a，對肝細胞損傷起保護作用。血清脂聯素不僅可反映胰島素抵抗和脂肪肝的病情變化程度，還可反映其療效，并可作為2型糖尿病合并脂肪肝患者的評估指標。

多組橫斷面研究發現，血清脂聯素水平除與脂肪的量有關外，亦與脂肪的分布有關。腹部脂肪可通過CT掃描或腰臀比、腰圍、臀圍測定。本研究顯示，血清脂聯素水平與BMI、腰圍、臀圍呈負相關，亦提示脂聯素水平與肥胖尤其是內臟型肥胖呈負相關。

血清脂聯素濃度及代謝綜合征是預測嚴重脂肪肝的標志，因此我們認為，當與代謝綜合征相關時，脂肪肝對機體損傷更為嚴重，應該將其從良性脂肪肝中區分出來。對于脂肪肝來說，代謝綜合征(將2型糖尿病、脂代謝異常及高血壓與內臟型脂肪組織分布相聯系)比肥胖程度更為重要。最近的研究發現，在腹型或內臟型肥胖時，脂聯素及其調節異常可能參與了代謝綜合征和脂肪肝的發展。脂聯素可恢復外周和肝臟的胰島素敏感性。臨床和實驗數據表明，胰島素抵抗是代謝綜合征和脂肪肝共同的最重要的致病因素。胰島素抵抗使胰島素敏感組織中脂肪的儲存和降解發生異常，脂肪酸由脂肪組織轉移到肝臟而引起脂肪肝。本研究中脂肪肝組研究對象的脂聯素濃度明顯低于對照組(P＜0.01)，而且隨著脂聯素濃度(四分位數法)升高，脂肪肝的患病率顯著降低(P＜0.001)。這一保護性作用也可從多變量模型中顯示出來(OR-0.15，P＜0.001)，提示低濃度的血清脂聯素可增加脂肪肝的患病率，是脂肪肝重要的獨立致病因素。

4結論

代謝綜合征是胰島素抵抗導致的一組癥候群，它的出現意味著這將會顯著增加患動脈粥樣硬化性疾病的危險。在過去的10年中，代謝綜合征患者中常存在NAFLD。通過檢測手段能夠發現，超過40％的代謝綜合征患者有進展到NAFLD的征象。不僅如此，1項最近的研究證明代謝綜合征患者中NAFLD的發病率高于無代謝綜合征人群。值得注意的是，同時患有NAFLD和代謝綜合征的病人與單純NAFLD病人相比，發生嚴重組織學變化(例如肝硬化)的危險性更高。許多研究顯示NAFLD病人中有非常高的代謝綜合征流行率，而代謝綜合征的存在則預示著更為嚴重的組織學變化(例如脂肪性肝炎和肝臟纖維化)。脂聯素及代謝綜合征可用于預測脂肪肝的嚴重程度。盡管目前的結果尚不足以闡明脂聯素、代謝綜合征及脂肪肝之間潛在的聯系機制，但我們推斷，可能存在一條共同的通路。脂聯素具有降低血脂血糖、改善胰島素敏感性的作用，同時可拮抗動脈粥樣硬化。長期給予小鼠高脂及含乙醇的飲食，小鼠血漿脂聯素水平可顯著降低，給這類小鼠靜脈注射重組脂聯素可明顯減輕肝臟腫大和脂肪肝的程度。因此，是否可將脂聯素或刺激脂聯素分泌的藥物如胰島素增敏劑(噻唑烷二酮類)等應用于臨床防治老年人脂肪肝及與胰島素抵抗、動脈粥樣硬化相關的疾病，值得進一步深入研究。

責任編輯姜付平