眼部給藥研究進展

盧　山　肖學成

（湖北中醫學院 藥學院，湖北 武漢 430065）お

摘 要：由于眼部存在諸多給藥屏障，使得許多藥物對眼部疾病的防治效果欠佳。為了使藥物更好地發揮藥效，許多新的給藥方法和技術已成為研究熱點。對近年來國內外眼部給藥的研究進展作一綜述。

關鍵詞：眼部給藥；新劑型；新技術；藥劑學

中圖分類號：R988.1文獻標識碼：A文章編號：1673-2197（2009）03-0125-04

由于眼睛特殊的解剖學構造及生理和生物化學性質，使得外源性物質難以進入其中。這里的外源性物質也包括了用于治療眼部疾病的藥物，上述因素造成最突出的問題就是眼部給藥后生物利用度低，個別藥物由于鼻淚管引流會引起全身不良反應。另外，傳統的滴眼劑易從眼部流出，需要多次給藥，眼膏劑易引起霧視，從而導致病人順應性差。為此，廣大的藥學工作者一直試圖研究采用各種領域的新技術、新方法來提高眼部給藥的生物利用度，改善藥物療效，增加臨床用藥的安全性和病人的順應性。鑒于此，眼部給藥系統的研究越來越成為人們注目的焦點，本文就其研究進展進行綜述。

1 前體藥物（Prodrugs）

前體藥物是指將活性藥物衍生化成藥理惰性物質，但該惰性物質在體內經化學反應或酶反應后，能夠回復到原來的母體藥物，再發揮治療作用。前體藥物相比于其母體藥物而言，一方面能夠改善其母體藥物的膜滲透能力、溶解度和穩定性等物理化學性質；另一方面，還可以減輕快速代謝，掩蓋不良氣味，易于開發成制劑等。SHIRASOKI^[1]等報道了多種藥物通過采用了前體藥物的方法，改善了藥物的角膜透過能力。更昔洛韋的二肽單酯前體藥物相比于其母體藥物有著更好的角膜透過性和生物利用度^[2]。阿昔洛韋也被作為模型藥物用于前體藥物的研究。與更昔洛韋相似，也是采用氨基酸或者肽類來修飾母體藥物的，在改善了母體藥物水溶性的同時，也降低了其毒性，并且增加了藥物在體內的活性^[3]。

軟藥（Soft drugs）是前體藥物中特殊的一類，它被設計成易代謝失活，在完成治療作用后，按預先規定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外，從而避免藥物的蓄積毒性。可見，其最主要的特點是在發揮出最大的治療效果的同時，產生最小的副作用。軟藥研究的熱點主要集中在治療眼部炎癥的甾體類抗炎藥和治療青光眼的β-受體阻斷劑的開發^[4]。

2 凝膠（Hydrogel）

2.1 生物粘附性凝膠

生物粘附性凝膠一般以具有生物粘附性的高分子材料為載體，增加藥物制劑的粘度，延長藥物在眼部的滯留時間，從而提高藥物的生物利用度。常用的高分子材料有：丙纖維素（HPC）、聚丙烯酸類（PAA）、聚乙烯醇（PVA）、高分子量PEG、羥丙甲纖維素（HPMC）、聚半乳糖醛酸（PLA）、木質葡萄糖（xyloglucan）、葡萄糖（Dextrans）等。張寧等^[5]采用羥丙甲纖維素（HPMC）制備氟啶酸眼用凝膠。HPMC的加入，增加了制劑的粘度。滴入眼部后，與角膜前的粘糖蛋白結合，延長了藥物在眼部的滯留時間。高分子材料的加入，雖然能夠增大制劑的粘度，但是由于粘度的增大，可能引起眼部的不適，并且容易導致劑量不易控制。

2.2 即型凝膠

即型凝膠的概念是在20世紀80年代提出的。制劑以滴入的形式滴入眼穹窿，在眼部的生理條件下，經相轉變形成粘彈性膠體。眼部滯留時間的增加是最顯著的特點。根據在眼表面發生相轉變的機理的不同，即型凝膠可分為溫度敏感型、pH敏感型、離子敏感型。

2.3 溫度敏感型

溫度敏感型凝膠的機理為由于高分子材料中氫鍵或疏水作用，在溫度改變的條件下，導致聚合物的物理狀態發生改變。溫度敏感型凝膠在冷藏或室溫下為溶液狀態，當溫度升到33～37℃時即形成凝膠。常用的高分子材料有：Poloxamer、羥乙基纖維素、木聚糖等。其中Poloxamer是最常用的高分子材料，常被單獨使用^[6]或聯合其它高分子材料一并使用^[7，8]，形成混合型的即型凝膠。

2.4 pH敏感型

pH敏感型凝膠在pH＜5時不能形成凝膠，當與淚液（pH7.2～7.4）接觸幾秒內即形成凝膠。這類常用的載體高分子材料有：卡波姆（Carbopol）、聚卡波菲（Polycarbophil）、聚丙烯酸樹脂類（Eudragit）和PVP。卡波姆是此類中的代表，由于其分子結構中存在大量的羧基集團，在水中溶脹可以形成低粘度溶液，在堿性條件下，羧基離子化后分子鏈膨脹伸展形成凝膠。

2.5 離子敏感型

離子敏感型凝膠是由高分子材料與淚液中的電解質作用后，發生相轉變而形成凝膠。

所用載體有gellan膠和海藻酸等。gellan膠是較理想的眼用材料，它在水溶液當中形成陰離子多糖，在與淚液中的一價、二價的陽離子結合后粘度變大形成凝膠，從而長時間維持藥效。

3 微乳（Microemulsion）

微乳是粒徑在10~1000nm之間熱穩定的乳劑。微乳具有熱穩定性好、粒徑小、光透過性好、生產費用低、易制備等特點。為此，將微乳作為眼部給藥載體的研究引起了人們的廣泛關注。制備微乳時，選擇合適的表面活性劑/助表面活性劑不僅可以增加微乳的穩定性，還可以改善難溶性藥物的溶解度^[9]。微乳除了可以改善難溶性藥物的溶解度外，還可以增加藥物的角膜透過率。A HASSE等^[10]以肉豆蔻異丙酯為油相，卵磷脂為乳化劑，丙二醇和PEG-200為助乳化劑制備匹魯卡品的微乳，采用家兔進行臨床前的安全性評價。研究結果表明：該制劑對家兔眼組織無刺激，并且顯示出緩慢釋藥特性。另一種以鹽酸匹魯卡品為模型藥物的微乳，通過改變組分中水的含量可以改變微乳制劑的流變學性質，從而增加了藥物在眼部的滯留時間，提高了生物利用度^[11]。

4 脂質體（Liposomes）

脂質體是由磷脂雙分子層構成，類似于生物膜，易于生物融合，可以促進藥物對角膜的穿透。脂質體的粒徑、表面所帶電荷、制備方法以及制備脂質體時所用的類脂成分是影響其性質的關鍵因素。脂質體有小單室脂質體（SUV）、多室脂質體（MLV）和大單室脂質體（LUV）3種類型。脂質體作為眼部給藥載體的研究主要集中在增加角膜透過率上。Y SHENAND等^[12]比較了更昔洛韋脂質體與更昔洛韋滴眼液對兔角膜的穿透能力和眼內的組織分布。結果表明：更昔洛韋脂質體的角膜透過能力是更昔洛韋滴眼液的3.9倍，藥時曲線下面積（AUC）則為更昔洛韋滴眼液的7倍。環丙沙星制備成多室脂質體（MLV）后，在眼部不易被淚液沖刷而造成藥物流失，并且其藥物釋放特性取決于所用的類脂的種類^[13]。

5 納米混懸體（Nanosuspensions）

納米混懸體是將水溶性不好的藥物分散到合適的分散介質當中，以表面活性劑為穩定劑而形成的膠粒系統。納米混懸體常采用高分子聚合物作為載體來增加藥物的溶解度和生物利用度。文獻^[14]報道將氫化可的松、潑尼松龍和地塞米松3種甾體類抗炎藥制備成納米混懸體后，體內研究結果表明顯著增加了它們在眼部的吸收。將藥物制備成納米混懸體后，也可以增加制劑的穩定性。R PIGNATELLO等^[15]以EUDRAGIT RS100 和RL100為載體制備氯克羅孟（Cloricromene）的納米混懸體，一方面改善了藥物的生物利

用度；另一方面也增加了制劑的穩定性。

6 納米粒（Nanoparticles）

納米粒是將藥物包封于載體材料中形成的固狀膠態粒子，粒徑通常在1μm以下。常用的包封材料有生物降解或非生物降解高分子材料、脂類、磷脂和金屬。納米粒在眼用制劑當中的研究主要集中在提高藥物的生物利用度和緩控性能上。R CAVALLI等^[16]采用妥布霉素為模型藥物，制備了眼用固體脂質納米粒。體內研究結果表明：與普通滴眼液相比，眼用固體脂質納米粒持續釋放藥物長達6h，Cmax增加了3.5倍，藥時曲線下面積（AUC）為普通制劑的4倍。S K MOTWANI等人^[17]評價了以殼聚糖和海藻酸鈉為載體制備的加替沙星眼用膜粘附納米粒的體外釋放特性。加替沙星在最初的1h內釋藥量較大，但在隨后的24h內持續釋藥。

7 類脂質體（Niosomes）

類脂質體是由非離子表面活性劑制備的具有雙層結構的囊泡，與脂質體有著很大的相似性，所以被稱為類脂質體。水溶性藥物和脂溶性藥物都可以被其包封。Abdelbary等^[18]研究了類脂質體包封的慶大霉素眼用制劑，采用不同的表面活性劑（吐溫-60、吐溫-80、芐澤-35）制備類脂質體。體外釋放試驗結果表明：經類脂質體包囊過后的慶大霉素與普通滴眼劑相比其釋藥速度更加緩慢；另外，眼部刺激試驗的結果顯示，類脂質體包封的慶大霉素眼用制劑対家兔眼部組織無明顯刺激。

8 樹狀體（Dendrimers）

根據Sahoo等的定義：樹狀體是一種在中心周圍有一系列樹狀分支形成的大分子化合物。它們具有納米級粒徑，易于制備，表面含有多種基團的特性，使得它們更加適合作為眼部給藥的載體^[19-21]。樹狀體表面具有多種基團，如：氨基、羧基和羥基。由聚酰胺基構成的樹狀體被廣泛用于藥物傳遞系統的研究，親水性藥物和親脂性藥物都可以被其包裹^[22]。樹狀體表面功能基團、分子量和分子大小的選擇是考慮將其作為藥物載體的重要參數。

9 環糊精（Cyclodextrins）

環糊精系由淀粉經酶解環合后得到的由6~12個葡萄糖分子連接而成的環狀低聚糖化合物，是制備包合物的常用材料。藥物制備成環糊精包合物后，改善其水溶性的同時且不改變藥物原有的分子結構和能力。地塞米松、醋酸地塞米松和匹魯卡品經環糊精包合后制成滴眼液，表現出了比普通滴眼劑更高的生物利用度^[23，24]。KIM^[25]等人將人表皮生長因子包合于HP-β-環糊精后，分散于泊洛沙姆的眼用凝膠系統中。體內試驗表明：藥時曲線下面積（AUC）被顯著增加。

10 接觸眼鏡（Contact lenses）

接觸眼鏡是20世紀70年代出現的產品，起初并非藥物制劑，而是一種放在眼角膜表面用于矯正視力的薄型軟性角膜鏡片。現在，將其作為眼部給藥的載體被廣泛關注^[26]。接觸眼睛作為眼部給藥的載體的優點主要體現在：能夠控制藥物釋放，增加藥物在眼部滯留時間，改善藥物的角膜透過率，提高生物利用度等。KIMAND等^[27]以聚羥基乙基甲基丙烯酸為載體制備了地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸鈉各自的含藥接觸眼鏡，結果表明：相比于普通滴眼劑生物利用度更高，并且達到控釋效果。

11 植入制劑（Implants）

最先上市的眼部植入制劑是美國ALZA公司的Pilocarpine Ocusert，它是一種控釋眼用制劑，可以定時定量的釋放藥物，從而達到使降低眼內壓效果延長的目的。眼用植入制劑根據所用高分子材料的不同，可以分為生物降解型和非生物降解型。生物降解型在釋放完藥物后，載體材料可被人體代謝而無需將空植入制劑取出；非生物降解型恒速釋藥后，最后要取出空植入制劑。由于植入制劑在眼部停留的時間較長，有的長達數年，所以對其無菌要求非常嚴格；同時為了避免眼部排斥，應盡量采用無毒的可生物降解高分子材料。

12 結語

能夠制備出高效、方便的眼用制劑是每位藥學工作者共同的愿望。但是，真正上市的眼用新劑型品種很少，大多數新方法和新技術都只停留在試驗階段，要實現商品化還有許多亟待解決的問題：藥物載體的眼毒性，載藥量小，藥物釋放控制困難，眼后段給藥劑量難以控制等。因此，開發更有效的眼部給藥方式和新劑型還需進一步努力。

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（責任編輯：姜付平）