斑蝥素及其衍生物的抗腫瘤研究進展

安中原　王　正　趙　越

(廣東藥學院 中藥學院，廣東 廣州 510006)お

摘 要：斑蝥素是從斑蝥體內提取的抗癌有效成分，由于其毒性強烈，臨床應用受到限制，因此人們合成了斑蝥素一系列衍生物，如斑蝥酸鈉、去甲斑蝥素、甲基斑蝥胺及羥基斑蝥胺等，其毒性較斑蝥素低，療效更加明確。就斑蝥素及其衍生物在實驗研究和臨床運用方面的研究做一綜述。

關鍵詞： 斑蝥素；斑蝥素衍生物；抗腫瘤

中圖分類號：R285文獻標識碼：A文章編號：1673-2197（2009）01-0128-03オ

斑蝥屬昆蟲綱，鞘翅目，為芫青科昆蟲南方大斑蝥或黃黑小斑蝥的干燥全蟲。斑蝥性味辛寒，有毒,具有攻毒蝕瘡、破血散結等功效。斑蝥素是斑蝥體內提取的一種倍半萜類衍生物,它通過減少癌細胞對氨基酸的攝取,抑制蛋白質合成,刺激巨噬細胞、淋巴細胞、多形核細胞產生白細胞介素,從而提高機體免疫力,增強機體對腫瘤細胞的殺傷作用達到治療目的；對一些疑難雜癥有特殊療效，但是由于斑蝥素的劇烈毒性以及對泌尿系統嚴重刺激性，限制了其在臨床的應用。近年來己陸續合成了毒副作用小的同類藥物，如斑蝥酸鈉、去甲斑蝥素，甲基斑蝥胺及羥基斑蝥胺等。隨著中藥抗腫瘤優勢的凸顯，人們對斑蝥素及其衍生物的研究更加重視，其中關于斑蝥素，去甲斑蝥素，斑蝥酸鈉的研究最多，甲基斑蝥胺,羥基斑蝥胺研究報道較少,現綜述如下。

1 斑蝥素(cantharidin，CA)

1.1 實驗研究

研究表明斑蝥素是斑蝥抗癌的有效成分，也是毒性的主要成分。斑蝥素為無色無味發亮結晶，是斑蝥酸的內酐，斑蝥素毒性極強（斑蝥素小鼠腹腔注射的LD50為1.25~1.7mg/kg；斑蝥酸鈉小鼠腹腔注射LD50為3.4±0.26mg/kg；去甲斑蝥素腹腔注射 LD50為 25.4±1.9mg/kg）。斑蝥素能引起小鼠腹腔積液肝癌細胞明顯萎縮、退化，胞質多空泡等形態學改變；抑制腫瘤細胞的蛋白質合成,繼而影響RNA和DNA的合成及細胞周期的進程,促進腫瘤細胞凋亡,抑制腫瘤細胞增殖。 據王曉華^[1]報道斑蝥素對人宮頸癌Hela細胞的增殖有明顯抑制作用，這種抑制作用呈明顯的時間依賴性，流式細胞儀顯示細胞周期出現明顯的G2/M期阻滯。另外張衛東等^[2]研究，斑蝥素對人肺癌A549細胞的增殖有抑制作用，發現MAPK信號傳導途徑參與了斑蝥素對人肺癌A549細胞的增殖抑制作用。

1.2 臨床運用

斑蝥素毒性強烈,內服斑蝥可引起胃腸炎癥，黏膜壞死，可使腎小球上皮細胞產生嚴重濁腫,出現蛋白尿、管型尿、血尿及血清非蛋白氮升高。中毒的動物還可發生肝細胞腫脹，肝淋巴細胞纖維性損傷和肝細胞壞死，心肌腫脹、出血，肺淤血，并可引起毛細血管和神經系統的損害。有鑒于此，限制了斑蝥素在臨床上的應用，目前臨床上僅限于外用治療各種疑難雜癥。

臨床上用斑蝥復方及斑蝥素發泡治療神經性皮炎、顏面神經麻痹、斑禿、頑癬、過敏性鼻炎等癥,具有良好的功效。方劍喬等^[3]采用與人類風濕性關節炎(RA) 特征相似的小鼠膠原誘導性關節炎(CIA) 作為實驗動物模型,并觀察斑蝥膏穴位貼敷(發泡) 治療,初步證明了斑蝥穴貼對治療類風濕性關節炎也有功效；另外如在抗皮膚真菌性和病毒性疣、瘤等方面有較突出的作用^[4]，臨床報道,其對由人乳頭狀病毒(HPV) 感染所致的性傳播性疾病尖銳濕疣,有很好的療效,總有效率可達100%^[5]，同時,斑蝥素對兒童軟疣也有很好的療效, 治愈率可達90%，無副作用, 無二次感染,是一種安全、有效的治療方法^[6]。

2 斑蝥酸鈉

2.1 實驗研究

斑蝥酸鈉 (sodium cantharidate, SCA)是斑蝥素與氫氧化鈉共熱時水解生成, 與斑蝥素相比，其毒性、刺激性較小，尤其明顯降低了泌尿系統的毒副作用。它是通過降低腫瘤細胞cAMP磷酸二酯酶活性,提高過氧化氫酶活力,改善細胞能量代謝,同時降低癌毒素水平,直接抑制癌細胞內DNA和RNA合成及前體的滲入,殺死腫瘤細胞。桂尤勝等^[7]用斑蝥酸鈉體外作用于人肝癌細胞系Bel-7402，實驗發現，斑蝥酸鈉作用48 h致使肝癌細胞出現明顯的生長抑制現象；可見凋亡峰，凋亡百分率明顯增加(40.02%±2.O5% ),且細胞生長阻斷在G0+M 期；透射電鏡下有癌細胞染色質的凝集和邊集現象；瓊脂糖凝膠電泳呈現出凋亡特有的“梯子”狀條帶。梁楓等^[8]報道用斑蝥酸鈉對人外對人胃癌BGC823，發現斑蝥酸鈉作用24 h致胃癌細胞出現明顯生長抑制現象，可見凋亡峰，凋亡率明顯增加，與細胞對照組相比有顯著差異性，細胞生長阻斷在G1 期。據連幕蘭等^[9]報導，斑蝥酸鈉可刺激機體內巨噬細胞、淋巴細胞和多核細胞產生白細胞介素，從而提高機體免疫力，增強機體對腫瘤細胞的殺傷作用。

2.2 臨床運用

據陳武進等^[10]報導，應用斑蝥酸鈉靜脈注射與化療藥聯合經肝動脈介入治療中晚期肝癌,表明它對化療栓塞能明顯起到增效作用，同時可減輕化療藥對白細胞抑制作用。邢建華等^[11]用斑蝥酸鈉注射液治療晚期惡性腫瘤56例，結果證明，斑蝥酸鈉是一種有效的抗癌藥物，在化療的同時輔助應用，對胃癌、肝癌、結腸癌、乳腺癌等惡性腫瘤總緩解率較高,尤其對肝癌、乳腺癌效果顯著，并提高免疫力。

史進等^[12]用斑蝥酸鈉注射液治療癌癥患者胸腔積液,顯示斑蝥酸鈉注射液對癌癥患者胸腔積液有一定的療效,能夠改善生存質量,提高機體免疫功能。陳昱明等^[13]也報導，斑蝥酸鈉注射液配合放療治療中晚期惡性腫瘤（肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、食管癌等），能提高治療效果，降低放療毒副作用，改善患者生活質量，具有抗腫瘤和免疫調節雙重作用。據張鳳瑞等^[14]報道，用奇寧注射液（斑蝥酸鈉注射液）治療晚期原發性肝癌，結果患者臨床癥狀明顯改善,生活質量明顯提高,血清AFP明顯降低(P<0.05)。表明奇寧注射液是治療晚期肝癌安全有效的藥物。

3 去甲斑蝥素

3.1 實驗研究

去甲斑蝥素(noncantharidin, NCTD)為斑蝥素的衍生物,是我國首先合成的具有較強抗腫瘤活性和獨特升高白細胞作用的新型抗腫瘤藥物。由呋喃與馬來酸酐按Diels-Alder加成反應后催化氫化制得的人工全合成的一種新化合物，比斑蝥素少了兩個甲基，其毒性比斑蝥素明顯降低。它是通過抑制癌細胞DNA及蛋白質合成，影響凋亡相關蛋白的表達，破壞腫瘤細胞超微結構和細胞周期而發生抗癌作用。據Peng F等^[15]研究發現，NCTD不但可以抑制人腸癌細胞增殖，而且還能誘導人腸癌細胞凋亡。NCTD誘導人腸癌細胞凋亡的過程主要分為2個時期：S期細胞凋亡迅速，G2／M 期細胞阻滯，細胞凋亡延緩，該作用機制是通過CD95受體及其配體系統來完成的。在人肝癌細胞BEL-7402凋亡的研究中發現，NCTD誘導肝癌細胞凋亡與腫瘤細胞M期密切相關^[16]。郭建芬等^[17]報道,去甲斑蝥素對人早幼粒白血病HL60 細胞株DNA合成有明顯抑制作用,且抑制作用隨藥物濃度的增加和作用時間的延長而增強。安巍巍等^[18]采用MTT法、形態學觀察、DNA凝膠電泳、乳酸脫氧酶(LDH)檢測及免疫印記法，研究去甲斑蝥素通過半胱氨酸天冬氨酸酶途徑誘導人宮頸癌細胞(Hela)凋亡的機制發現，去甲斑蝥素能顯著誘導Hela細胞發生凋亡。劉曉蘭等^[19]用流式細胞儀測定去甲斑蝥素對人早幼粒白血病細胞株HL6O細胞體外培養過程中細胞毒性、細胞凋亡及細胞周期的影響，結果發現去甲斑蝥素作用48h對HL60細胞有較強的生長抑制作用，作用24h后達到凋亡高峰。

3.2 臨床運用

劉安等^[20]將中成藥肝復樂與去甲基斑蝥素片聯合用于治療不能手術切除的中晚期原發性肝癌，結果表明聯合用藥后癥狀明顯改善，瘤體穩定，減輕肝區疼痛和腹脹，1年生存率分別比單獨肝復樂組和去甲斑蝥組提高了14%和29%，有效率分別提高17.8% 和31%。

鄭蘭英等^[21]用去甲斑蝥素片治療原發性肝癌患者，結果顯示，治療組病人白細胞計數明顯高于對照組（P<0.05）,而且實驗組的白細胞總數有逐漸增多的趨勢，符合NCTD 有升高白細胞作用的這一特點。此外,實驗組腫瘤直徑減小、AFP數值降低；肝功能受損程度明顯好于對照組，并且持續發熱患者明顯小于對照組，表明NCTD有獨特的升高白細胞和抗癌作用，能提高介入治療的耐受性。

4 其它衍生物

甲基斑蝥胺系斑蝥素亞胺類的衍生物，對動物實體瘤作用優于斑蝥素，毒性則較低，對肝臟毒性小，但對腎臟仍有一定毒性。對肝癌細胞的核酸和蛋白質合成有干擾作用，且能增強機體巨噬細胞的吞噬作用，對腫瘤細胞有抑制和殺傷作用,目前臨床上主要有片劑和針劑兩種，用來治療原發性肝癌。羥基斑蝥胺臨床應用上也是以片劑和針劑的形式存在，目前主要試用于原發性肝癌，能使患者癥狀減輕，體征改善。

5 展望

斑蝥素對肝癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、食道癌等具有良好的療效,據實驗表明,斑蝥素可以通過改變多種蛋白質的表達或活性, 抗腫瘤侵襲轉移, 并能引起細胞周期阻滯,抑制腫瘤生長增殖,從而促進其凋亡或死亡。其優勢主要在于斑蝥素在抑制腫瘤細胞的同時，不降低周圍血中的白細胞數量,而且對機體沒有明顯的免疫抑制作用,這在抗癌藥物中是少見的，因此受到人們的廣泛關注。由于斑蝥素強烈的毒性，人們對其結構進行修飾改造，相繼合成了去甲斑蝥素等一系列衍生物，他們具有療效顯著、毒性低的的特點，但是當劑量增大時，仍有一定的臟器毒性，影響了抗癌效果，所以，開發更新的高效低毒衍生物和研制增效減毒新劑型是一個不錯的研究方向，如研制成斑蝥素衍生物緩控釋制劑，斑蝥素衍生物白蛋白微球以及微乳等，達到靶向給藥，其選擇性會更強，減少了對其它組織器官的損傷，從而增加了療效，降低了毒性。隨著斑蝥素及其衍生物基礎研究的深入，作用機制進一步闡明，其在腫瘤的治療中將可能發揮越來越大的作用。

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（責任編輯：姜付平）