全球２００８年批準新藥及２００９年可望批準的重要新藥（上）

中圖分類號：R97

文獻標識碼：D

文章編號：1006-1533(2009)02-0084-04

2008年，全球批準新分子實體22個(見表1)，新生物制劑5個(見表2)，共27個新藥。其中，影響血液及造血系統藥物5個，中樞神經系統藥物5個，抗感染藥3個，消化系統藥物3個，抗癌藥2個，心血管系統藥物2個，遺傳病治療藥2個，造影劑2個，泌尿系統藥物1個，外科用藥1個和眼科用藥1個。

1 抗腫瘤藥

1.1 地加瑞克(degarelix)注射劑

Ferring制藥公司產品(商品名：Tradename)，用于治療晚期前列腺癌。劑量規格：地加瑞克80 mg/瓶和120 mg/瓶。

地加瑞克系促性腺激素釋放激素(GnRH)受體抑制劑類藥物，能可逆性地抑制垂體GnRH受體來減少促性腺激素釋放，繼而抑制睪酮的釋放。本品通過抑制對前列腺癌持續生長至關重要的睪酮來延緩前列腺癌的生長和惡化。以往激素療法治療前列腺癌在降低睪酮濃度的初期會造成睪酮濃度激增，這種方法可暫時促進腫瘤生長而不是抑制它，而地加瑞克則不會造成暫時性的睪酮濃度增加。

1.2 腎癌疫苗維特斯朋(vitespen)

美國Antigenics公司產品(商品名：Oncophage)，俄羅斯批準，用于治療中間復發危險的腎癌患者。Oncophage代表了治療中間復發危險腎癌患者的重大進步，是全球批準的第一個個體化腎癌疫苗。

目前，對非轉移性腎癌的常規治療方法是切除患腎，隨后觀察。事實上，這些手術后患者常需預防或延緩癌癥的復發。腎癌疫苗維特斯朋的獲準上市意味著在腎癌的早期階段即可使用本品治療。

2 抗感染藥

2.1 依曲韋林(etravirine)片

Tibotec制藥公司開發的首個新型非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)抗HIV藥品(商品名：Intelence)，用于治療耐NNRTI和其它抗逆轉錄病毒藥的HIV成人感染患者。

依曲韋林是近10年來首個獲準上市的新NNRTI，也是首個對攜帶抗NNRTI病毒患者顯示有抗病毒活性的NNRTI。依曲韋林能與逆轉錄酶直接結合，通過破壞該酶催化部位抑制RNA依賴性和DNA依賴性DNA聚合酶活性。依曲韋林不抑制人RNA聚合酶α、β和γ。本品應與其它抗HIV藥物聯合用藥，患者在治療過程中可能發生對依曲韋林的耐藥性。

2.2 西他沙星水合物(sitafloxacin hydrate)片劑和細粒劑

第一-三共公司的廣譜抗生素，有50 mg片劑和10%細粒劑(商品名：Gracevit)，用于治療難治的嚴重細菌感染。

西他沙星系新型N-1-氟環丙基喹諾酮類化合物，對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、厭氧菌(包括脆弱擬桿菌)以及支原體、衣原體等均具較強的抗菌活性。西他沙星的化學結構上有一順式(1R，5R)-2-氟環丙胺基團，這使其顯示良好的藥動學特性，且可減少不良反應。

對西他沙星體外抗菌活性的研究表明，它具廣譜抗菌作用，不僅對革蘭陰性菌有抗菌活性，而且對革蘭陽性菌以及許多臨床常見耐氟喹諾酮菌株也有良好殺菌作用。本品口服吸收好，生物利用度大于70%，組織分布廣，在除中樞神經系統外的多種組織中的藥物濃度均高于血清藥物濃度，有望成為治療呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮膚軟組織等細菌感染的重要藥物。

2.3 頭孢托羅(Ceftobiprole)凍干粉針

Basilea制藥公司的抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)廣譜抗生素(商品名：Zeftera)，用于治療包括糖尿病足在內的復雜性皮膚和皮膚軟組織感染。

頭孢特羅上市是包括抗由MRSA在內的潛在致死菌引起感染治療領域的一大重要進步。本品說明書提示，頭孢托羅是一新型廣譜抗生素，在檢測出引起感染的確切細菌前即可作為一線治療藥使用。

頭孢托羅被專門設計成能與許多革蘭陽性球菌上的耐青霉素靶點結合的藥物。頭孢托羅為靜脈注射劑，對許多常致社區和醫院感染的革蘭陽性菌和革蘭陰性菌有廣譜抗菌活性。

3 心血管藥物

3.1 復方煙酸/拉羅皮蘭(laropiprant)控釋片

默沙東公司的復方煙酸/拉羅皮蘭控釋片1 g/ 20 mg(商品名：Tredaptive)，用于改善血脂紊亂和原發性高膽固醇血癥患者的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和甘油三酯濃度。本品為雙層片：上層為含拉羅皮蘭的速釋層，下層為煙酸控釋層。

Tredaptive含有煙酸和抑制潮紅的藥拉羅皮蘭。對4 700多例患者進行的臨床研究結果顯示，本品降低LDL-C、升高HDL-C，還可降低甘油三酯的濃度。高LDL-C、低HDL-C和高甘油三酯濃度都是心臟病發作和休克的危險因素。

3.2 丁酸氯維地平(clevidipine butyrate)靜脈注射用乳劑

Medicines公司產品(商品名：Cleviprex)，用于降低不宜口服治療的高血壓。

丁酸氯維地平靜脈注射用乳劑系新型靜脈注射用抗高血壓藥品，為重癥監護室醫生提供了一種快速、精確控制血壓的新手段。新近臨床實踐發現，血壓緊急升高和不良后果之間存在著重要的相關性。

Cleviprex起效快，作用消除也快，故便于精確控制血壓。與目前許多經腎和(或)肝代謝的靜脈注射抗高血壓藥不同，Cleviprex在血液和組織中代謝，不會在體內蓄積。

4 影響血液及造血系統的藥物

4.1 利伐沙班(rivaroxaban)片

拜耳公司產品(商品名：Xarelto)，一日1次口服1片預防選擇性髖或膝全置換術患者靜脈栓塞發生。

利伐沙班是新一類口服抗凝藥中的第一個獲得批準的藥物，臨床研究顯示療效優于常規治療藥依諾肝素。據預測，本品未來的年銷售額峰值可達20億美元。

4.2 艾曲波帕(eltrombopag)片

葛蘭素史克公司產品(商品名：Promacta)，用于經用皮質激素、免疫球蛋白或脾切除術治療無效的慢性特發性血小板減少性紫癜(ITP)患者的血小板減少。

艾曲波帕是首個獲準治療成人慢性ITP患者的口服非肽類血小板生成素受體激動劑。臨床前和臨床研究顯示，本品可刺激升高血小板的骨髓巨核細胞的增生和分化。

艾曲波帕還在進行治療丙型肝炎病毒、慢性肝病引起的血小板減少癥和腫瘤相關血小板減少癥的研究。

4.3 達比加群(dabigatran etexilate)膠囊

勃林格殷格翰公司的新型口服凝血酶直接抑制劑(商品名：Pradaxa)，率先在德國和英國銷售。劑量規格：達比加群75 mg/粒、110 mg/粒和150 mg/粒。本品獲準用于預防選擇性全髖或全膝置換手術成人患者的靜脈血栓。

達比加群通過選擇性地抑制凝血酶來防止血栓形成，具有起效快和抗凝血作用可預測而不需監測等優點。本品與食物無相互作用，與其它藥物的相互作用發生率低。

4.4 普樂沙福(plerixafor)注射液

Genzyme公司產品(商品名：Mozobil)，與粒細胞集落刺激因子(G-CSF)合用可促進非霍奇金淋巴瘤(NHL)和多發性骨髓瘤(MM)患者的造血干細胞進入血流，以供收集、隨后自體移植。劑量規格：普樂沙福20 mg/mL。

普樂沙福系新型小分子CXCR4趨化因子受體拮抗劑。多項早期研究顯示，本品可快速有效地增加NHL和MM患者血液循環中的干細胞數。普樂沙福是需干細胞移植的某些類型癌癥治療領域的一大進展。由于本品有益于患者、醫生和移植中心，故將成為干細胞移植治療方案的組成部分。

普樂沙福調動造血干細胞從骨髓進入血流，可用于需干細胞移植的某些類型癌癥患者移植。以往，移植前患者需接受處方藥的化療和(或)生長因子類藥物來幫助調動造血干細胞進入血流。

Mozobil除有益于NHL和MM患者造血干細胞調動外，還可減少行單采術的天數，向移植中心提供可預測的結果和更有效地利用單采術中心。Mozobil還可減少原先單用G-CSF不能調動足夠干細胞數的患者人數。

4.5 羅米司亭(romiplostim)凍干粉針

安進公司產品(商品名：Nplate)，是首個治療脾切除和脾未切除慢性免疫性血小板減少性紫癜(ITP)成人患者的血小板生成藥。Nplate是美國FDA批準的首個肽體(peptibody)蛋白，能通過升高和維持血小板水平發揮作用，開創了長期治療此種慢性疾病的新途徑。

羅米司亭是經采用肽和抗體為原料，通過新型生物融合技術制成的蛋白類藥物，其作用與體內自身蛋白血小板生成素(TPO)相似。羅米司亭能興奮TPO受體，后者對產生血小板的骨髓細胞的生長和成熟非常重要。

5 中樞神經系統藥物

5.1 他噴他多(tapentadol)速釋片

強生藥物研究與開發公司產品(商品名：TBA)，用于解除成人中度至嚴重急性疼痛。他噴他多系中樞作用的口服鎮痛藥，通過激動μ型阿片受體和抑制去甲腎上腺素再攝取兩種作用機制發揮療效。劑量規格：他噴他多50 mg/片、75 mg/片和100 mg/片。

μ型阿片受體激動劑可結合于并激活中樞神經系統中的μ型阿片受體，改變疼痛的感覺、抑制疼痛在脊髓中的傳遞并控制腦疼痛接收區的活動。去甲腎上腺素再攝取抑制劑則可通過抑制去甲腎上腺素被再吸收入神經細胞來增加腦內的去甲腎上腺素濃度。這兩種化合物均具有鎮痛作用。

他噴他多的藥理作用與曲馬多相似，但后者是含左旋、右旋異構體的消旋體，激動μ型阿片受體和抑制去甲腎上腺素再吸收作用分別源自曲馬多的不同異構體及其代謝產物。而他噴他多激動μ型阿片受體和抑制去甲腎上腺素再吸收作用則都源自同一分子構型且不需經過中間代謝途徑，故其鎮痛作用強于曲馬多。

5.2 拉考沙胺(lacosamide)片/糖漿/供配制輸液用濃縮液

UCB公司產品(商品名：Vimpat)，用于輔助治療≥16歲有或無繼發性癲癇大發作患者的癲癇部分發作。Vimpat有3種劑型：口服片(50 mg/片、100 mg/片、150 mg/片和200 mg/片)、糖漿(15 mg/mL)和供配制輸液用濃縮液(10 mg/mL)，當患者不宜口服時可采用靜脈滴注給藥。

拉考沙胺是近3年來批準的首個治療癲癇部分發作的抗癲癇新藥，為未獲控制的癲癇部分發作患者提供了治療新手段。拉考沙胺的作用模式不同于目前其它所有已市售的抗癲癇藥：本品調節鈉通道活性，而其它市售抗癲癇藥則是阻滯鈉通道。鈉通道在調節有助于神經細胞通訊的神經系統活性方面起著至關重要的作用。鈉通道活性異常高可引起癲癇發作。拉考沙胺的作用模式被認為是減少鈉通道的過高活性，由此最終控制癲癇發作。臨床前研究還顯示，拉考沙胺會與虛脫反應調節蛋白-2(CRMP-2，主要分布在控制神經元分化和軸索過度生長的神經系統內的磷蛋白)結合。拉考沙胺與CRMP-2間相互作用的性質尚不完全清晰。拉考沙胺是唯一與CRMP-2有相互作用的抗癲癇藥。

5.3 琥珀酸去甲文拉法辛(desvenlafaxine succinate)口服控釋片

惠氏制藥公司產品，系一日1次用的5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)控釋片(商品名：Pristiq)，用于治療成人嚴重抑郁(MDD)。

Pristiq是鹽酸文拉法辛(商品名：Effexor XR)的主要活性代謝物，不通過CYP 2D6途徑代謝，這有益于Pristiq與通過該途徑代謝的其它藥物聯合用藥。Effexor XR也是惠氏公司產品，曾是美國FDA批準治療MDD的首個SNRI，是目前全球處方用藥最廣泛的抗抑郁藥。據預測，琥珀酸去甲文拉法辛2010年的年銷售額可達12億～15億美元。

Pristiq獲準用藥方案為一日1次口服50 mg，醫生可以此固定推薦劑量治療患者，而不需逐漸調節用藥劑量。2007年7月，美國FDA還曾對惠氏公司發出了Pristiq治療婦女絕經引起的中度至嚴重血管舒縮癥狀(如熱潮紅和夜盜汗等)的可批準函。

5.4 磷丙泊福鈉(fospropofol disodium)注射液

Eisa公司產品(商品名：Lusedra)，用于正在診斷或治療的成人在監控下靜脈注射麻醉。劑量規格：磷丙泊福鈉35 mg/mL、30 mL/瓶。

磷丙泊福鈉注射劑系丙泊酚的水溶性專利前體藥物，靜脈注射后在體內經堿性硫酸酯酶作用轉換成丙泊酚(1.86mg磷丙泊福鈉產生1 mg丙泊酚)。美國FDA要求，使用Lusedra的醫務人員需接受過全身麻醉培訓，所有用藥患者在用藥期間需處于持續監控之中。

5.5 舒更葡糖(sugammadex)注射液

先靈葆雅公司產品(商品名：Bridion)，系首個和迄今唯一一個選擇性松弛劑結合劑(selective relaxant binding agent)，是麻醉藥領域20年來取得的第一個重大進步。Bridion適用于逆轉常規使用的神經肌肉阻斷藥羅庫溴銨或維庫溴銨作用，可立即逆轉成人使用的羅庫溴銨、常規逆轉兒童和青少年(2～17歲)使用的羅庫溴銨的作用。

舒更葡糖系環糊精的化學修飾物，以全新方式發揮作用：包裹肌肉松弛藥分子而使之無效。本品被專門設計成能在數分鐘內逆轉全身麻醉時由羅庫溴銨或維庫溴銨誘導的中度和深度肌肉松弛作用。Bridion起效快，除常規逆轉麻醉作用外，還可用于需立即逆轉羅庫溴銨作用的關鍵時刻。在臨床研究中，Bridion逆轉羅庫溴銨作用的平均時間約為3 min。

(收稿日期：2009-01-05)