新型骨質疏松癥治療藥物唑來膦酸及其臨床地位

中圖分類號：R97

文獻標識碼：D

文章編號：1006-1533(2009)02-0088-02

骨質疏松癥作為最常見的代謝性骨病，會使骨變得脆、弱，進而提高骨折，尤其是椎骨、髖部、腕部、骨盆和上臂的骨折風險。美國國家衛生研究所估計，每2個50歲以上婦女中就將有1人在其余生中至少遭遇1次骨質疏松性骨折，由此大大提高損傷率、病殘率甚至死亡率。絕經后骨質疏松癥在全球影響到2億多人，而髖部骨折的后果要較其它位置的骨質疏松性骨折更為嚴重。有統計表明，在曾發生過1次髖部骨折人群中，85%的人在6個月后仍需幫助才能行走，近20%個體在可行走前需更長期護理；他們都還處于發生進一步骨折的高風險中，且約1/4的50歲以上患者可能在此后1年內死于骨折相關并發癥。

骨質疏松癥也是影響老年男子健康的高發疾病，估計1/5的50歲以上男子會至少經歷1次骨質疏松性骨折，其中髖部骨折足可危及生命，不僅可使患者此后發病率和死亡率提高，且骨折后死亡率比女性還高：在同等年齡條件下，髖部骨折男子在骨折后6個月內的死亡率幾乎是女性患者的2倍。盡管骨質疏松癥后果嚴重，但其可以雙膦酸鹽類藥物等療法給予治療，由此有效減少骨質疏松性骨折風險。

1 藥物概況

雙膦酸鹽類藥物能通過改變破骨細胞活性及其功能而抑制骨再吸收并提高骨礦物密度，其中Novartis公司開發的唑來膦酸(zoledronic acid/Aclasta，Reclast)除可在給藥后迅速分布到骨組織之外，還因具對法呢基焦磷酸鹽合成酶的高度親和力及對骨礦物的強力親和性，表現出作用強、顯效快且作用時間長的重要特性^[1]。患者依從性是雙膦酸鹽類藥物治療成功的關鍵^[2]，但目前口服雙膦酸鹽類藥物治療的1年持續用藥率僅在18%～78%^[3]，故新近獲得歐美藥政當局批準的以一年1次不少于15 min 靜脈內推注方式給藥的唑來膦酸，在確保依從性、由此減少骨質疏松癥相關骨折風險方面具有相當優勢。

唑來膦酸為5 mg/100 mL溶液制劑，2007年8月首次獲得美國FDA批準，目前在歐美的獲準適應證已擴展到治療絕經后婦女和處在骨折風險中的男子骨質疏松癥，包括用于減少近期已發生過一次髖部骨折的絕經后婦女和男子的新臨床骨折風險。患者在接受唑來膦酸靜脈內推注時應適當水化，尤其在當其還聯用可能影響腎功能或引致脫水的藥物時更需如此。接受治療者也可按需服用鈣劑和維生素D。唑來膦酸用于老年或肝功能受損人群時不需劑量調整，但禁用于呈嚴重腎功能衰退(肌酸酐廓清率<4 mL/min)或伴低血鈣癥患者。

2 臨床研究

一項名為“唑來膦酸一年1次治療的健康預后和發生率降低關鍵性骨折試驗(the Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly Pivotal Fracture Trial，HORIZON)”的重要研究^[4]提供了唑來膦酸用于治療絕經后婦女骨質疏松癥的重要療效數據。該大型研究共包括7 765例平均年齡為73歲(65～89歲)、T得分≤-2.5或雖T得分≤-1.5，但曾發生椎骨骨折的絕經后婦女，她們在每日補充鈣劑和維生素D的基礎上再經隨機指定分別在第0、12和24個月時各接受1次唑來膦酸5 mg或安慰劑的治療。

研究的主要終點是3年間由臨床和X射線放射學圖像評價的新椎骨骨折和髖部骨折次數。結果發現，唑來膦酸和安慰劑兩組在第1年、第2年和第3年底止的新形態學椎骨骨折發生率分別為1.5%∶3.7%、2.2%∶7.7%和3.3%∶10.9%(相對風險分別是0.40、0.29和0.30，P均<0.001)。唑來膦酸和安慰劑兩組在3年間的髖部骨折發生率分別為1.4%和2.5%(相對風險0.59，P=0.002)，即唑來膦酸治療3年間能較安慰劑減少骨質疏松癥婦女70%的椎骨骨折和41%的髖部骨折風險。

研究還發現，唑來膦酸治療3年間顯著提高了受試者的髖部、腰椎和股骨頸處的骨礦物密度，具體數值分別是提高6.0%、6.7%和5.1%。研究結果還顯示，唑來膦酸治療可顯著降低非椎骨骨折、任何臨床骨折、多次椎骨骨折和身高降低的發生率。唑來膦酸的耐受性很好，其治療組患者在研究結束前中止治療的比例(16%)與安慰劑組相當(15%)。

另一項在2 127例發生髖部骨折后拒絕繼續使用口服雙膦酸鹽類藥物的50歲以上男子(占全部受試者的24%)和女性患者中進行的名為“再發生骨折試驗(Recurrent Fracture Trial)”^[5]也表明，唑來膦酸一年1次給藥能夠提高骨礦物密度并降低新總骨折發生率和死亡率。

這項中值隨訪期為1.9年的研究結果顯示，相對于安慰劑，唑來膦酸治療能顯著減少35%的新臨床骨折發生率(8.6%∶13.9%，P=0.001)，其中新椎骨和新非椎骨骨折風險分別降低46%(1.7%∶3.8%，P=0.02)和27%(7.6%∶10.7%，P=0.03)。新髖部骨折發生率亦見下降(2.0%∶3.5%)，但不具統計學顯著性。唑來膦酸和安慰劑兩組的全原因死亡率分別為9.6%和13.3%(風險比為0.72，P=0.01)，即唑來膦酸治療患者的死亡風險較接受安慰劑者減少28%。

3 副反應和安全性

在HORIZON研究中，唑來膦酸的給藥后癥狀(發熱、肌痛、流感樣癥狀、頭痛和關節痛)發生率較安慰劑組顯著更高，其中患者在接受該藥和安慰劑第1、2和3次靜脈內推注后的副反應發生率分別為31.6%∶6.2%、5.6%∶2.1%和2.8%∶1.1%，但這些癥狀通常發生于給藥后的3 d內并大多會在隨后3～4 d內自行緩解。唑來膦酸治療也與心房纖維性顫動有關(1.3%，安慰劑組是0.5%)，且這些病例多發生在給藥30 d后。不過，在“再發生骨折試驗”和其它唑來膦酸研究中，唑來膦酸和安慰劑兩組間的心房纖維性顫動發生率卻無差異。

接受唑來膦酸治療者的腎功能改變更常見，但此現象呈一過性并在3年后與安慰劑組沒有差異。唑來膦酸和安慰劑兩組中因副反應而中止治療患者比例沒有顯著差異(分別為2.1%和1.8%)。HORIZON研究還報告出現2例頜骨壞死病例，其中唑來膦酸和安慰劑兩組各有1例，但在“再發生骨折試驗”中未見此類病例。

4 臨床地位

依從性是雙膦酸鹽類藥物治療骨質疏松癥臨床成功的關鍵。一項研究提示，口服雙膦酸鹽類藥物治療在1年后的患者依從性不到50%。為提高依從性，確保療效，制藥企業已開發出可每周甚至每月1次用藥的口服雙膦酸鹽類藥物給藥方案。靜脈內推注給藥的唑來膦酸因能以一年1次頻率方便用藥，故有望獲得更好的依從性。唑來膦酸一年1次靜脈內推注治療也已被臨床證實對降低椎骨和非椎骨骨折風險均高度有效，它尤其適用于不能耐受或不能依從口服雙膦酸鹽類藥物治療，包括存在明顯胃腸道副反應、難以記住用藥時間、難以吞咽固體制劑和(或)不能在用藥后直立30～60 min的那些骨質疏松癥人群。

唑來膦酸不僅是迄今世界范圍內獲準治療骨質疏松癥的第一個和唯一一個一年1次用藥物，而且也是目前已獲歐美藥政當局許可能在產品標簽中標明能夠提高所有骨質疏松癥最常影響部位，包括髖部、腰椎及腕、臂、腿和肋骨等處骨強度，并減少這些部位骨質疏松性骨折風險及預防近期已發生過1次髖部骨折患者再發生新的臨床骨折的第一個骨質疏松癥治療藥物。當然，唑來膦酸治療也存在一些安全性顧慮，其中之一就是在HORIZON研究中意外發現它會顯著提高心房纖維性顫動的風險。需指出的是，唑來膦酸和心房纖維性顫動間的因果關系目前并未得到臨床確認，同時在唑來膦酸的其它主要研究中也未觀察到有此嚴重副反應。唑來膦酸治療的另一潛在嚴重風險是頜骨壞死。后者作為一種罕見事件，在唑來膦酸用于惡性腫瘤人群(治療高血鈣癥等)時相對常見，但在用于治療骨質疏松癥的兩項重要研究中卻未見此副反應發生率提高。唑來膦酸治療還可致持續1～3 d的輕度流感樣癥狀。對此，可用對乙酰氨基酚(paracetamol)或布洛芬(ibuprofen)進行對癥處理。

5 結語

總之，唑來膦酸一年1次靜脈內推注給藥是一種安全、高效的骨質疏松癥治療新選擇^[6]，將因給藥方案簡便而受到廣大患者的歡迎，臨床應用前景很好。另外，唑來膦酸亦已在歐美等世界主要國家獲準單劑治療佩吉特氏骨疾，并在臨床研究中被證實其療效顯著優于需每日服藥、連服6個月的口服雙膦酸鹽類藥物利塞膦酸鈉(risedronate sodium/Actonel)^[7]。佩吉特氏骨疾是第二常見代謝性骨病，它在全球影響到近400萬人。唑來膦酸也具用于預防絕經后婦女骨質疏松癥、治療糖皮質激素誘導的男、女骨質疏松癥和預防低骨質人群骨質丟失等用途的深厚潛力，有關臨床研究正在進行之中。

參考文獻

1 Li EC，Davis LE. Zoledronic acid：a new parenteral bisphosphonate[J]. Clin Ther，2003，25 (11)：2669-2708.

2 Penning-van Beest FJ，Erkens JA，Olson M，et al. Loss of treatment benefit due to low compliance with bisphosphonate therapy[J]. Osteoporos Int，2008，19 (4)：511-517.

3 Cramer JA，Gold DT，Silverman SL，et al. A systematic review of persistence and compliance with bisphosphonates for osteoporosis[J]. Osteoporos Int，2007，18 (8)：1023-1031.

4 Black DM，Delmas PD，Eastell R，et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis[J]. N Engl J Med，2007，356 (18)：1809-1822.

5 Lyles KW，Colón-Emeric CS，Magaziner JS，et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture[J]. N Engl J Med，2007，357 (18)：1799-1809.

6 Lewiecki EM. Intravenous zoledronic acid for the treatment of osteoporosis[J]. Curr Osteoporos Rep，2008，6 (1)：17-23.

7 Reid IR，Miller P，Lyles K，et al. A single infusion of zoledronic acid improves remission rates in Paget's disease：a randomized controlled comparison with risedronate[J]. N Engl J Med，2005，353 (9)：898-908.

(收稿日期：2008-12-18)