阿司匹林的研究進展

中圖分類號：R971.1

文獻標識碼：A

文章編號：1006-1533(2009)02-0064-03

阿司匹林(Aspirin)作為一種解熱鎮痛藥，問世于1899年，已有百余年歷史。早在1853年，夏爾·弗雷德里克·熱拉爾(Gerhardt)就用水楊酸與醋酐合成了乙酰水楊酸，但沒能引起人們的重視；1898年，德國化學家菲霍夫曼又進行了合成，并為其父治療風濕性關節炎，療效極好；1899年由德萊塞介紹到臨床，并命名為阿司匹林。迄今為止，阿司匹林已應用百年，成為醫藥史上三大經典藥物之一，至今仍是臨床上應用最廣泛的解熱、鎮痛和抗炎藥，也是作為比較和評價其他藥物的標準制劑。

1 阿司匹林的結構

阿司匹林的化學名稱為2-(乙酰氧基)苯甲酸(2-ethanoylhydroxybenzoic acid)，分子式為C₉H₈O₄，分子量為180.16。

2 阿司匹林的藥理作用

現代醫學研究表明，阿司匹林能選擇性地使細胞內環氧化酶乙酰化，抑制環氧化酶的活性，從而影響下丘腦中致熱因子前列腺素E的合成，恢復正常的體溫調節，具有解熱、鎮痛、抗炎作用，亦用于抗風濕性關節炎和抗類風濕性關節炎。

此外，阿司匹林還具有抗血栓的特性，血小板上的環氧化酶-1(COX-1)可作用于花生四烯酸，使其生成血栓素A2(TXA2)以及前列環素，引起血小板的聚集并使血管收縮。不穩定型心絞痛、心肌梗死、高血壓甚至糖尿病患者中，血小板的TXA2合成明顯增加，血小板受體(TP受體)的表達也增加。阿司匹林作用于COX-1活化部位附近的絲氨酸529，可使其發生不可逆的乙酰化而失活，從而減少TXA2的生成，起到抑制血小板功能的作用。阿司匹林還可能通過阻斷中性粒細胞介導的血小板激活而發揮抗血小板作用。

3 阿司匹林的臨床及其他方面的應用

阿司匹林在臨床上有許多用途.可用于治療痛風、彌漫性血管內凝血、流行性出血熱、溶血性尿毒綜合征、糖尿病及糖尿病性周圍神經病變、類脂質漸進性壞死、先兆流產、代謝性肥胖、巴特綜合征、腹瀉、春季結膜炎、急性肺炎、膽道蛔蟲病、足癬、血小板減少性齲癜、鐮狀細胞性貧血、不孕癥等。也可用于防治老年性及糖尿病性白內障、風濕病的鑒別診斷、口腔局部止痛以及預防妊娠高血壓和先兆子癇等。

最新研究表明，阿司匹林臨床應用又有新的突破。美國癌癥協會歷時6年，在66萬名志愿者中進行的試驗結果顯示，適量阿司匹林可以預防結腸癌并能延長結腸癌患者生命。經常服用阿司匹林還可降低食道癌、胃腸癌、直腸癌的危險。最近，美國的兩個科學家小組還證實阿司匹林有抑制艾滋病毒繁殖的作用，目前一個小組正在對感染艾滋病毒的人進行試驗。除藥用外，阿司匹林在其它領域的用途也在不斷擴大。國內外農業專家發現，阿司匹林稀溶液用來澆灌果樹和農作物，可減少落花、落果；拌、浸麥種，可使小麥增產；在小麥揚花至灌漿期噴灑l～2次，可增加結實率；浸泡水稻、甘薯、苗木、蔬菜的根部，可提高成活率，促進生長。另外，阿司匹林還可用于增強植物抗病能力等方面。

3.1 解熱鎮痛

阿司匹林可能通過作用于下丘腦體溫調節中樞而引起外周血管擴張、皮膚血流增加、出汗等，使散熱增加，達到解熱的作用。阿司匹林通過抑制前列腺素及緩激肽、組胺等的合成，產生鎮痛作用。

3.2 抗炎抗風濕

阿司匹林可能通過抑制前列腺素或其他能引起炎性反應物質的合成來發揮抗炎作用。

3.3 對血栓的影響

阿司匹林能使前列腺素合成酶活性中心的絲氨酸乙酰化失活，減少血小板中血栓素的生成，從而達到抑制血小板聚集的作用。

3.4 癌癥

目前發現阿司匹林與癌癥有一定的關系，特別是與肺癌、乳腺癌和腸癌等關系密切。Ratnasinghe LD等^[1]在一項調查研究中發現，服用阿司匹林能降低肺癌的死亡率。而女性服用阿司匹林可能增加膀胱癌和腦癌發病率，但由于病例數較少(膀胱癌15例，腦癌20例)，該項結果還有待進一步研究證實。Moysich KB等^[2]的流行病學調查證實，阿司匹林每周至少服用1次，持續至少1年者，能降低小細胞肺癌和非小細胞肺癌的發病率。Garcia Rodriguez LA等^[3]的一項研究發現，女性每日服用阿司匹林75 mg，持續1年或以上，能降低乳腺癌的發病率。Johnson Tw等^[4]在一項長達6年的流行病學調查中發現，每周服用6次或更多次的阿司匹林能降低乳腺癌的發病率。阿司匹林對結直腸癌的預防作用機理可能與其抑制結腸癌細胞增殖并改變其形態及骨架結構、促進凋亡及下調COX-2基因表達等因素有關，近10年來，許多回顧性研究報道，定期服用阿司匹林的人群，結腸、直腸癌發生率或死亡率降低40%～50%。

3.5 偏頭痛

偏頭痛是一種以反復發生偏側或雙側頭痛為特征的血管性頭痛，其治療方法雖多，但能迅速緩解頭痛，而效果又持久的方法卻不多。目前，有學者將阿司匹林應用于偏頭痛的治療。Diener HC等^[5]以舒馬曲坦和安慰劑為對照的雙盲臨床試驗顯示：服用1 000 mg阿司匹林泡騰片，2 h后，43.8%的患者偏頭痛的伴隨癥狀(惡心作嘔、恐光和恐響癥)得到緩解(安慰劑組30.9% )，49.3%患者的頭痛癥狀由重到輕或消失(安慰劑組32.9%)，不良事件的發生率為3.9%(安慰劑組6.7%)。趙田^[6]采用尼莫地平加小劑量阿司匹林(尼莫地平40 mg，每日3次；阿司匹林50 mg，每日3次)用于45例偏頭痛患者，治療4 wk后，總有效率達93.33% 。

3.6 冠心病患者的免疫功能

近年來，阿司匹林的適用范圍已從解熱鎮痛向心血管病預防擴展，臨床使用日益廣泛。目前，對阿司匹林的研究也日益深入。2005年Circulation發表的有關阿司匹林最新研究進展報道，阿司匹林具有改善冠脈循環的功能，冠狀動脈分流術、血管成形術或心絞痛患者均可從阿司匹林中獲益；心臟病發作期間，阿司匹林還可以挽救生命。阿司匹林對冠心病患者的免疫功能具有一定的調節作用。馮幼軍等^[7]對51例冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)患者和33例健康人的免疫功能進行研究，發現冠心病患者T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+百分率明顯低于正常對照組(P<0.05)，CD4+/CD8+和免疫球蛋白IgG含量明顯升高(P<0.05)，IgA、IgM含量與正常對照組相比，無顯著性差異(P>0.05)。單獨使用小劑量阿司匹林4個月后，各項免疫指標與正常對照組相比，無顯著性差異(P>0.05)，說明小劑量阿司匹林可調節冠心病患者的免疫功能。

3.7 春季結膜炎

春季結膜炎是一種變態反應性疾病，以眼部癢、燒灼感和異物感為主要癥狀，其機理與肥大細胞脫顆粒釋放生物活性物質造成組織過敏有關。阿司匹林能抑制前列腺素合成，減少肥大細胞脫顆粒，從而起到治療作用。Ciprandi G等^[8]以安慰劑為對照的隨機雙盲試驗顯示，1%阿司匹林溶液(每次1滴，每日4次)治療2 wk后，治療春季結膜炎的有效率與安慰劑組相比有顯著差異，并且在治療組中沒有觀察到嚴重的副作用。

3.8 原發性高血壓

洪廣秋等^[9]對原發性高血壓患者給予阿司匹林(50 mg/次，2次/d；平均26.5 d)進行干預治療，結果提示阿司匹林對原發性高血壓有一定的臨床作用。

3.9 缺血性腦卒中

馬亞東等^[10]曾對患高血壓的缺血性腦卒中患者應用小劑量阿司匹林進行預防，結果發現，高血壓患者的缺血性腦卒中發病危險率下降。Seheen AJ^[11]收集了歐洲腦卒中預防研究和幾個國際注冊研究的資料，采用Monte Carlo模擬的方法評估得出結論：雙嘧達莫200 mg與阿司匹林25 mg合用，每日2次，可作為腦卒中的二級預防。

3.10 妊娠高血壓綜合征

吳靜等^[12]將104名孕婦隨機分為2組，試驗組每天給予阿司匹林50 mg，連續3～5 wk后發現試驗組的妊娠高血壓綜合征發病率明顯低于對照組。

3.11 阿爾茨海默病

目前很多學者認為，非甾體抗炎藥包括阿司匹林有助于對抗阿爾茨海默病的進一步發展^[13]。

3.12 阿司匹林的聯合用藥

目前，阿司匹林越來越多地與其他藥物用于聯合治療，效果顯著。鄒劍愫等^[14]曾對急性腦梗死的患者應用阿司匹林腸溶片聯合相同劑量的巴曲酶進行治療，結果發現聯合用藥的臨床有效率高于單獨用藥，兩者具顯著差異(P<0.05)。劉宏等^[15]對不穩定型心絞痛的患者用氯吡格雷與阿司匹林腸溶片聯合治療，發現聯合用藥的臨床有效率高于單獨用藥，兩者具顯著差異(P<0.05)。

4 阿司匹林的副作用

阿司匹林具以下副作用：過敏反應、胃黏膜損傷、肝損害、出血、溶血、造血功能障礙、腎損害、神經精神癥狀等，而藥物過量時會產生中毒表現，輕度逾量中毒即水楊酸反應(salicylism)，多見于風濕病用本品治療者，表現為頭痛、頭暈、耳鳴、耳聾、惡心、嘔吐、腹瀉、嗜睡、精神紊亂、多汗、呼吸加快、煩渴、手足不自主運動(多見于老年人)及視力障礙等。

5 阿司匹林質量控制

水楊酸是阿司匹林的水解產物，是阿司匹林引起消化道刺激的主要原因，逾量中毒會產生水楊酸反應。盡管藥典規定了阿司匹林腸溶片中水楊酸的限量，使用比色法檢查，但比色不明顯，主觀因素多，不容易判斷準確，從而導致隱患存在。因此游離水楊酸的含量是控制阿司匹林制劑質量的重要指標之一。

最近的有關報道指出，阿司匹林在血管事件的一級預防和二級預防方面，具有確切的療效和較高的性價比，是公認的心腦血管事件防治的基石，加之價格低廉，非常適合大規模應用進行心腦血管事件的預防。由于阿司匹林使用的人群是心腦血管疾病患者以及高風險人群，關于阿司匹林的劑型應特別強調精確腸溶。普通的阿司匹林在胃和十二指腸會崩解，腸溶片是在小腸逐漸地釋放，不會引起明顯的胃腸道副作用，若長期服用阿司匹林，建議選擇精確腸溶片。

上海信誼百路達藥業有限公司對阿司匹林腸溶片進行工藝改進和技術攻關，針對普通阿司匹林片的缺點，改進了工藝，在處方中加入了酒石酸，有效抑制了阿司匹林的水解，降低了水楊酸含量。使用腸溶性成膜材料進行包衣，使得藥物主要在腸道吸收。該產品不僅符合中國藥典標準，而且與美國藥典的標準相近，是GMP認證產品。面對激烈的市場競爭，上海信誼百路達藥業有限公司生產的阿司匹林腸溶片較普通阿司匹林更加具有競爭優勢。

參考文獻

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(收稿日期：2009-01-05)