阿托伐他汀對(duì)心房快速起搏犬心房電重構(gòu)的影響

[摘要] 目的 研究阿托伐他汀對(duì)心房快速起搏犬心房電重構(gòu)的影響。方法 18只犬分為假手術(shù)組、對(duì)照組和治療組。對(duì)照組和治療組心房快速起搏8周，治療組給予每日阿托伐他汀2mg/kg。術(shù)前及術(shù)后8周測(cè)定心房有效不應(yīng)期(AERP)離散度、心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)時(shí)間、心房肌傳導(dǎo)速度。結(jié)果 起搏8周后，與對(duì)照組比較，治療組AERP離散度減小，心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)時(shí)間縮短，心房肌傳導(dǎo)速度加快。結(jié)論 阿托伐他汀減輕快速心房起搏犬AERP離散，改善心房電重構(gòu)。

[關(guān)鍵詞] 阿托伐他汀;犬;電重構(gòu)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R541.7+5[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701(2009)36-13-03

Effect of Atorvastatin on Atrial Electrical Remodeling in Rapid Atrial Pacing Dog

DU Song1 LUO Ping1YUAN Fang1ZHANG Pu2

1.Department of Cardiology，Henan Provincial People’s Hospital，Zhengzhou 450003，China;2.Department of Cardiology，the Fifth Affiliated Hospital of Zhenzhou University，Zhengzhou 450003，China

[Abstract] Objective To investigate the effects of Atorvastatin on atrial electrical remodeling in rapid atrial pacing dogs. Methods Eighteen dogs were devided into sham operation group，control group and Atorvastatin treatment group. The dog atria of control group and treatment group were rapidly paced for eight weeks. The treatment group was given Atorvastatin 2mg/kg each day. Before operation and after eight-week pacing，the artial effective refractory period(AERP) dispersion(AERPd)， intra-atrial conduction time and atrial muscle conduction velocity were measured in each group. Results After eight- week rapid atrial pacing，the AERPd was significantly decreased，the intra-atrial conduction time was shortened and the atrial muscle conduction velocity was significantly increased in the treatment group compared with control group. Conclusion Atorvastatin can decrease AERPd and improve the atrial electrical remodeling.

[Key words] Atorvastatin;Dog;Electrical remodeling

心房纖顫(房顫)是臨床常見(jiàn)的心律失常之一，隨著近年射頻消融治療房顫技術(shù)的應(yīng)用，房顫的基礎(chǔ)及臨床研究已成為心律失常方面的一個(gè)熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，房顫的頻繁發(fā)作會(huì)導(dǎo)致心房發(fā)生電重構(gòu)和組織重構(gòu)，從而使房顫易于復(fù)發(fā)及維持。電重構(gòu)包括心房有效不應(yīng)期縮短、房?jī)?nèi)及房間傳導(dǎo)延遲、頻率適應(yīng)性下降，組織重構(gòu)包括心房肌細(xì)胞肥大、心房纖維化，改善或逆轉(zhuǎn)心房的重構(gòu)可能會(huì)減少房顫的發(fā)生。他汀類(lèi)藥物最初應(yīng)用于臨床是降低膽固醇的生成，但近年研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物具有降脂之外的作用，如抗炎、抗氧化、抗纖維化、促進(jìn)一氧化氮合成等。本研究旨在探討阿托伐他汀治療對(duì)快速心房起搏犬的心房電重構(gòu)的影響，從而為房顫的治療提供新的思路。

1材料和方法

1.1實(shí)驗(yàn)分組

18只健康成年犬，均為雄性，體重16～30kg，購(gòu)自鄭州大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，隨機(jī)分為三組:假手術(shù)組、對(duì)照組及治療組，每組6只。

1.2模型制作

5%戊巴比妥鈉注射液20mg/kg靜脈注射行基礎(chǔ)麻醉，隨之2.5mg/(kg·h)維持麻醉，氣管插管，接麻醉呼吸機(jī)(KTH-3型多功能呼吸機(jī)，浙江紹興三五儀表廠(chǎng))，調(diào)節(jié)氧流量4～6L/min，潮氣量10mL/kg，呼吸壓力0～2kpa。開(kāi)胸后在犬左右心房各縫植4對(duì)電極，起搏電極固定于右心耳，假手術(shù)組不予起搏，對(duì)照組及治療組連接AOO型起搏器，起搏頻率450次/min。

1.3藥物治療

治療組起搏前給予阿托伐他汀(大連輝瑞制藥有限公司生產(chǎn))2mg/kg·d持續(xù)8周。

1.4指標(biāo)測(cè)定

阿托品0.04mg/kg靜脈注射和普奈洛爾0.03mg/kg靜脈注射，之后阿托品以0.007mg/(kg·h)，普奈洛爾以0.04mg/(kg·h)維持，阻斷自主神經(jīng)后，分別以350ms和250ms基礎(chǔ)周長(zhǎng)程控刺激測(cè)定心房有效不應(yīng)期(AERP)，(AERP350-AERP250)/100ms作為AERP頻率適應(yīng)性判斷指標(biāo)，AERP離散度(AERPd)=AERPmax -AERPmin。高位右心房電極350ms基礎(chǔ)周長(zhǎng)S1S1起搏，記錄刺激信號(hào)至低位左心房電極A波起點(diǎn)時(shí)間為房間傳導(dǎo)時(shí)間，刺激信號(hào)至低位右心房電極A波起點(diǎn)時(shí)間為右心房房?jī)?nèi)傳導(dǎo)時(shí)間，除以電極對(duì)間距離計(jì)算右心房心肌傳導(dǎo)速度，同理測(cè)定左心房房?jī)?nèi)傳導(dǎo)時(shí)間和左心房心肌傳導(dǎo)速度。基礎(chǔ)周長(zhǎng)100ms S1S1短陣快速刺激10次，記錄房顫誘發(fā)次數(shù)及持續(xù)時(shí)間，以房顫持續(xù)時(shí)間>15min為誘發(fā)持續(xù)性房顫成功，如果房顫發(fā)作時(shí)間超過(guò)30min不能自行終止，則給予左心耳、右心耳鉗夾，心房超速抑制或電轉(zhuǎn)復(fù)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(χ±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有顯著性。

2結(jié)果

結(jié)果顯示(表1):(1)心房快速起搏前后，對(duì)照組和治療組犬左、右心房8對(duì)電極記錄到的AERP變化趨勢(shì)相似，以高位右心房為例顯示起搏后AERP和AERP效率適應(yīng)性改變，心房快速起搏8周后，對(duì)照組犬高位右心房AERP350和AERP250明顯縮短(P<0.05)，(AERP350-AERP250)/100ms值也明顯減少[(0.15±0.02)vs(0.08±0.02)，P<0.05]，提示心房不應(yīng)期頻率適應(yīng)性降低，AERP350d顯著增大[(26.1±5.8)ms vs(48.5±6.3)ms，P<0.05)，阿托伐他汀不能防止長(zhǎng)期心房快速起搏引起的AERP縮短和不應(yīng)期頻率適應(yīng)性降低，但能夠部分阻止起搏引起的心房不應(yīng)期離散度增加。(2)起搏8周后，對(duì)照組犬左、右心房房?jī)?nèi)傳導(dǎo)時(shí)間和房間傳導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng)(P<0.05)，心房肌傳導(dǎo)速度明顯減慢(P<0.05);與對(duì)照組比較，治療組房?jī)?nèi)和房間傳導(dǎo)時(shí)間明顯縮短，心房肌傳導(dǎo)速度顯著增加;(3)起搏8周后，對(duì)照組6只犬均能誘發(fā)房顫，AF誘發(fā)率和AF平均持續(xù)時(shí)間較起搏前顯著增加，治療組6只犬起搏后也都能夠誘發(fā)AF，但與對(duì)照組相比，AF誘發(fā)率明顯下降(68.5%vs 90.6%，P<0.05)，AF平均持續(xù)時(shí)間顯著縮短[(700.6±215.8)s vs(1573.6±331.7)s，P<0.05)。

3討論

近年研究[1]顯示:房顫反復(fù)發(fā)作會(huì)引起心房重構(gòu)，包括電重構(gòu)與組織重構(gòu)，電重構(gòu)是指房顫的反復(fù)發(fā)作或連續(xù)電刺激所導(dǎo)致的心房肌有效不應(yīng)期進(jìn)行性縮短，離散度增加，頻率適應(yīng)性下降、消失或反向變化等。心房電重構(gòu)的后果是使房顫趨向于一種自我維持的狀態(tài)，即所謂房顫引發(fā)房顫(AF begets AF)。心房電重構(gòu)在房顫維持機(jī)制中的作用究竟是一種現(xiàn)象，抑或是房顫維持的關(guān)鍵，目前尚未完全闡明。

研究[2]顯示:ACE抑制劑或ARB類(lèi)藥物可明顯減輕心房電重構(gòu)，從而減少房顫的發(fā)作。因此，改善心房的電重構(gòu)可能減少房顫的發(fā)作及維持。

他汀類(lèi)藥物的研究提示他汀具有廣泛的及未知的降脂之外的作用。Young等[3]對(duì)449例冠狀動(dòng)脈疾病患者隨訪(fǎng)5年，發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物可以減少心房顫動(dòng)的發(fā)生，而其他降脂藥物沒(méi)有這種作用。有資料[4]顯示他汀類(lèi)藥物能減少房顫的發(fā)作次數(shù)，具體機(jī)制尚不清楚，可能與減輕心房的炎癥反應(yīng)從而改善心房的組織重構(gòu)有關(guān)。關(guān)于他汀類(lèi)藥物對(duì)心房電重構(gòu)的影響目前報(bào)道尚不多見(jiàn)。Kumagai等應(yīng)用犬無(wú)菌性心包炎模型研究顯示，阿托伐他汀可以預(yù)防與炎癥相關(guān)的心房電生理和結(jié)構(gòu)改變，降低房顫的發(fā)生[5]。

我們的研究結(jié)果提示:阿托伐他汀治療8周能減輕心房快速起搏犬的心房有效不應(yīng)期離散，增加心房肌傳導(dǎo)速度，改善心房?jī)?nèi)及心房間的傳導(dǎo)，從而減少了房顫的誘發(fā)及平均持續(xù)時(shí)間。

阿托伐他汀減輕心房電重構(gòu)的具體機(jī)制尚不清楚，Shiroshita等[6]研究發(fā)現(xiàn)預(yù)先應(yīng)用辛伐他汀可以抑制心動(dòng)過(guò)速相關(guān)的電重構(gòu)，但是抗氧化劑維生素C和維生素E并不能抑制電重構(gòu)，說(shuō)明抗氧化作用可能不是他汀類(lèi)藥物改善電重構(gòu)的機(jī)制。已證實(shí)房顫時(shí)心房肌細(xì)胞短暫外向鉀電流明顯減弱，L型鈣通道表達(dá)明顯減少，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，激活鈣離子依賴(lài)的蛋白激酶及磷酸激酶，介導(dǎo)細(xì)胞的氧化及炎癥過(guò)程，參與心房電重構(gòu)。另外最近有研究[7]發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶在房顫犬心房重構(gòu)中有重要作用。我們推測(cè)他汀類(lèi)藥物可能通過(guò)影響K+，Ca2+通道或基質(zhì)金屬蛋白酶活性，從而影響心房電重構(gòu)，但具體途徑和機(jī)制目前尚未清楚。另外，在臨床試驗(yàn)中他汀類(lèi)藥物能否起到與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)相同的結(jié)果目前尚不明確，因此有必要在這些方面進(jìn)行詳細(xì)地研究。

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(收稿日期:2009-08-13)